ŠIRENJE delta varijante virusa koja je vrlo zarazna i usto dijelom uspijeva probiti imunitet stečen cijepljenjem te pojava nove varijante omikron u Africi koja bi mogla biti i vrlo zarazna i imuna na cjepiva, nameće pitanje mogu li cjepiva uzrokovati pojave novih, supersojeva koji izbjegavaju imunitet?

Na mutacije utječu dva ključna faktora

Na prvi pogled potvrdan odgovor čini se logičnim. U procijepljenoj populaciji uspjet će samo oni virusi koji imaju mutacije koje će im omogućiti da zaobiđu cjepivom stvoren imunitet. Drugim riječima, protutijela stvorena cijepljenjem stvorit će određeni selekcijski pritisak na viruse.

No, s druge strane cjepiva smanjuju multiplikaciju virusa u svakom cijepljenom zaraženom pojedincu, čak i ako oni uspiju zaobići imunitet, čime smanjuju mogućnost za nastajanje novih mutacija – što manje replikacije, to manje prilike za mutacije. Stoga je za očekivati da će virus imati više mogućnosti za mutiranje i stvaranje novih varijanti u populacijama koje nisu dobro procijepljene.

Nameće se pitanje koji je od ovih čimbenika snažniji i važniji za evoluciju novih sojeva. 

Stručnjak za viruse i genetiku Trevor Bedford, profesor na sveučilištu u Washingtonu, na svojem je profilu na Twitteru predstavio vrlo zanimljivu analizu u kojoj je pokušao odgovoriti na to pitanje.

Ukratko i pojednostavljeno Bedford pokazuje da je mala vjerojatnost da će cjepiva pridonijeti mutaciji virusa, osobito u dobro procijepljenim populacijama. Osim toga, ukazuje na činjenicu da su se sve glavne nove varijante nakon izvorne wuhanske, uključujući i trenutno dominantnu deltu, pojavile prije raširene kampanje cijepljenja i to uglavnom u područjima koja su bila jako pogođena epidemijom poput Manausa u Brazilu i New Yorka u SAD-u.

Bedford smatra da su najvjerojatniji izvori mutacija ljudi s oslabljenim obrambenim sustavom kakav je, primjerice, svojstven za oboljele od HIV-a koji obolijevaju kada se virus nesmetano širi.

Luka Čičin-Šain: Bedfordova analiza je vrlo plauzibilna

Virusni imunolog Luka Čičin-Šain, koji radi u poznatom centru za infektološka istraživanja Helmholtz u njemačkom Braunschweigu, smatra da je Bedfordova analiza vrlo plauzibilna.

„Daleko veći poticaj za evoluciju je širenje virusa u populaciji, naročito onoj koja je visoko prokužena pa je dio ljudi već imun“, kaže Čičin-Šain.

„Čim je više virusa, veća je i vjerojatnost da neki od virusnih genoma koji se repliciraju mutiraju na način koji je virusu koristan. U tom slučaju, virusi koji imaju genetsku prednost množit će se brže od onih koji nisu mutirali. Ukoliko se virus replicira u nekom čovjeku, sa svakom virusnom kopijom postoji rizik da mutira na način nepovoljan za nas. Ako je virus prisutan u tisuću ljudi, taj je rizik tisuću puta veći. A mi u Hrvatskoj imamo na tisuće novoinficiranih dnevno već tjednima. Već dugo ponavljam da nam cijepljenje nije dovoljno te da u situaciji visoke virusne prevalencije trebamo i mjere koje će suzbijati širenje virusa“, dodao je.

Mutacije vjerojatno nastaju u organizmima imunokompromitiranih

Čičin-Šain kaže da je među njegovim kolegama uvriježeno mišljenje, makar nemaju čvrstih dokaza za to, da virusi evoluiraju u nove varijante tijekom kroničnih infekcija osoba s oslabljenim imunitetom.

„Kada virus dugo tinja, na primjer kod osobe koja pati od agamaglobulinemije, odnosno nemogućnosti stvaranja protutijela, npr. zbog genetskog defekta, pa prima terapiju hiperimunim serumom, koja je dovoljna da spriječi smrt, ali ne i da se virus očisti iz organizma, tinjajuća infekcija može se rasplamsati kad virus mutira i izbjegne imunološko prepoznavanje“, tumači Čičin-Šain.

U prilog tome govore i studije koje su pokazale da je SARS-CoV-2 najviše mutirao u onim zemljama u kojima je udio procijepljenih ljudi bio mali. Jedno takvo istraživanje objavljeno je na platformi MedRxiv (grafikon dolje).

> Gdje korona najviše mutira? U zemljama s malo cijepljenih https://www.index.hr/vijesti

Bredfordova argumentacija na Twitteru

Za čitatelje koje zanima cijela Bredfordova argumentacija objavljena na Twitteru, predstavljamo prijevod i grafikone dolje:

Je li cijepljenje potaknulo evoluciju varijanti (alfa, beta, itd...) virusa SARS-CoV-2? Ovo je legitimno znanstveno pitanje, no nakon što sam ga istražio, došao sam do zaključka da ne vjerujem da je to slučaj. 1/19

Grenfell i suradnici 2004. (https://science.org/doi/10.1126/science.1090727) postavljaju konceptualne temelje za razmišljanje o ovom problemu. Ovu brojku malo je teško raščlaniti, no u osnovi će cijepljenje povećati imunitet stanovništva i pomaknuti poziciju udesno na osi x. 2/19

To će povećati snagu selekcije za imunološki bijeg (plava linija), ali će smanjiti brojnost virusa (crvena linija). Stopa prilagodbe virusa (crna linija) ovisi i o selekciji i o brojnosti, pa je maksimalna kada je imunitet u populaciji na srednjoj razini. 3/19

Ovdje sam ponovo nacrtao ovaj koncept. Na osi x prikazana je obilnost virusa u proizvoljnim jedinicama od 0% do 100%, a na osi y imunološki pritisak imune populacije, također u proizvoljnim jedinicama. Prilagodba virusa ucrtana je bojom i samo je umnožak obilnosti virusa i imunosnog pritiska. 4/19

Ako krenemo od srednje razine obilnosti virusa i imuniteta stanovništva i dopustimo daljnje širenje virusa, vidjet ćemo povećanje broja virusa kao i povećanje imuniteta u populaciji. Očekujemo da će kombinacija potaknuti prilagodbu virusa. 5/19

S druge strane, ako cijepimo ljude, vidjet ćemo povećanje imuniteta stanovništva, ali i smanjenje broja virusa. To sugerira više slabljenja u smislu virusne prilagodbe, tako da je stopa prilagodbe niža u scenariju cijepljenja nego u scenariju cirkulacije. 6/19

Ovo je sve teorija. Što smo zapravo primijetili da se događa sa SARS-CoV-2? Vidjeli smo najveće stope prilagodbe u domeni S1 proteina šiljak (https://twitter.com/trvrb/status/1437519281760079873 ), što je u skladu s činjenicom da učinkovita protutijela od cijepljenja i od infekcija ciljaju S1.

U cijelom genomu vidimo najveću korelaciju u domeni S1 šiljka, ali nalazimo slabije (iako statistički značajne) dokaze adaptivne evolucije u Nsp6 i ORF7a. 7/19

Također znamo da je domena S1 odgovorna za vezanje na stanice domaćina, pa će se evolucija za bolje vezivanje i replikaciju također usredotočiti na S1 (https://twitter.com/trvrb/status/1349774308202094594). Prilagodba domaćina bez obzira na imunitet može se usredotočiti na S1. 8/19

Dakle, S1 kao cilj evolucije ne bavi se evolucijom potaknutom cjepivom. Međutim, možemo promatrati šire korelate u smislu vremena i mjesta nastanka varijanti. 9/19

Nove varijante virusa uvelike su se razvile tijekom 2020. prije široko rasprostranjenog cijepljenja (https://twitter.com/trvrb/status/1460275919663206401) pri čemu se zajednički predak soja delta (na primjer) pojavio negdje oko listopada 2020. 10/19

Moja (vrlo spekulativna!) hipoteza je da do pojave novih varijanti virusa dolazi u slučajevima kronične infekcije tijekom koje imunološki sustav vrši veliki pritisak na virus kako bi izbjegao imunitet, a virus to čini tako što postaje stvarno dobar u ulasku u stanice.

Ovo nakupljanje mutacija na S1 sredinom 2020. može se vidjeti na različitim varijantama virusa. Ovo je slika S5 iz Kistler et al. (https://bedford.io/papers/kistler-sarscov2-adaptive-evolution/). 10/19

Također vidimo da su neka specifična mjesta nastanka povezana s cirkulacijom u 2020. i visokom seroprevalencijom (gama u Manausu posebno teško pogođenom u Brazilu https://science.org/doi/10.1126/science.abh2644, iota u NYC posebno teško pogođenom u SAD-u https://nature.com/articles/s41586-021-03908-2 , itd...). 11/19

U tom smislu revidirana analiza https://bedford.io/papers/kistler-sarscov2-adaptive-evolution/ za rekonstrukciju stabla od 20.000 genoma SARS-CoV-2, uključuje datume i zemlje unutarnjih čvorova i koristi ove zaključke kako bi procijenila pokrivenost cijepljenjem na unutarnjim čvorovima u stablu iz @OurWorldInData. 12/19

Ako zatim usporedimo mutacije na S1 na filogenskim granama s pretpostavljenom pokrivenošću cjepivom, dobivamo sljedeći rezultat gdje grane s mutacijama na S1 ne koreliraju s većom pokrivenošću cijepljenjem. 13/19

Prosječna pokrivenost cijepljenjem je 7.4% za grane bez mutacija na S1, 7.0% za grane s mutacijama S1 (p = 0.71 prema Mann-Whitney U testu). 14/19

Ovu analizu smatram preliminarnom, no na temelju ovog rezultata, uz opće vrijeme i mjesto pojave varijanti, mislim da je sigurno zaključiti da postoji malo dokaza da cijepljenje dovodi do pojave novih varijanti virusa. 15/19

Uz praćenje evolucije varijanti virusa, također možemo analizirati pokreće li cijepljenje njihovo širenje. U tom kontekstu je @marlinfiggins procijenio Rt specifičan za varijantu kroz vrijeme i među državama u SAD-u (https://twitter.com/trvrb/status 16/19

Usporedimo li Rt (Rt pokazuje koliko ljudi zarazi jedna osoba, op. a.) specifičan za varijantu s pokrivenošću cijepljenjem među državama kroz vrijeme, možemo procijeniti da cijepljenje uzrokuje smanjenje Rt. Na taj način otkrivamo da pokrivenost cijepljenjem smanjuje Rt nevarijantnih virusa i varijantnih virusa na ekvivalentan stupanj. 17/19

To sugerira da cijepljenje 2021. nije potaknulo širenje novih varijanti u SAD-u (zapravo pokazuje da je cijepljenje značajno smanjilo cirkulaciju). To je u skladu s varijantnim virusima koji su se širili povećanom prenosivošću, a ne otklonom od protutijela. 18/19

Vjerujem da je malo vjerojatno da je cijepljenje dovelo do pojave ili širenja novih varijanti virusa. Općenito, do endemičnosti bolesti trebamo doći putem stjecanja imuniteta, a do toga možemo doći infekcijom ili cijepljenjem. Pritom infekcija daje više mogućnosti za prijenos i daljnji razvoj virusa. 19/19