FOTO: Sam Masala
Većina oboljelih od raka danas se liječi kemoterapijom čiji otrovi uzrokuju niz teških nuspojava. Posljednjih 15-ak godina znanstvenici stoga nastoje stvoriti novu generaciju pametnih lijekova koji ciljaju bolesne, ali ne i zdrave stanice. Ti lijekovi, kolektivnog naziva inhibitori tirozin kinaze (TKI) blokiraju receptore tirozin kinaza (RTK) koji, kada mutiraju, potiču rast tumora.
U novoj studiji, Štagljar i njegovi suradnici upotrijebili su tehniku razvijenu u vlastitom laboratoriju kako bi napravili najveću studiju RTK-ova ikada. U njoj su otkrili više od 300 mogućih meta za pametne lijekove.
Važnost ovog rada, čiji su se rezultati dugo očekivali, toliko je velika da je objavljen na naslovnici uglednog časopisa Molecular Cell (naslovnicu je ilustrirala Štagljarova kći).
Što je revolucionarno u novom otkriću?
Štagljar je još 2011. naišao na jednu studiju koja je dva gena u stanici povezala s teško izlječivim oblikom raka dojke. Iz predstavljenog rada nije se moglo zaključiti na koji način djeluju proteini koje sporni geni kodiraju. Međutim, naš znanstvenik i njegovi suradnici imali su oružje kojim su to mogli istražiti, tehnike MYTH i MaMTH koje su razvili u vlastitom laboratoriju.
Jedan od proteina koje su kodirali sporni geni, receptor epidermalnog čimbenika rasta (EGFR), pripadao je skupini receptora tirozin kinaze (RTK), koji poručuju stanicama da rastu u odgovoru na zbivanja u njihovoj okolini, primjerice pod utjecajem nekog hormona. Drugi protein, nazvan PTPN12, pripadao je skupini protein tirozin fosfataza (PTP) koji uglavnom djeluju tako da zaustavljaju djelovanje RTK-ova.
Interakcije RTK-ova nije lako istraživati jer su ugrađeni u membrane stanice. Tradicionalnim metodama te se membrane razgrađuju pa se ponašanje RTK-ova mijenja.
No zahvaljujući vlastitim metodama MYTH i MaMTH, Štagljar i njegovi kolege uspjeli su pokazati da dva sporna proteina, povezana s rakom dojke, dolaze u izravan kontakt. Time su potvrdili da bi problem mogao biti u nekontroliranoj komunikaciji RTK-ova i PTP-ova, a time i u neobuzdanom dijeljenju stanica.
Stvorili cijelu kartu ciljeva za lijekove
Štagljarov tim na Sveučilištu u Torontu (slika dolje) time se nije zadovoljio. U svojem novom radu oni su napravili još jedan veliki korak. Identificirali su cijelu kartu koja predstavlja više od 300, uglavnom nepoznatih, interakcija proteina RTK i PTP.
„Receptori tirozin kinaza (RTK) su proteini na površini ljudskih stanica koji funkcioniraju kao antene koje naše stanice instruiraju kojom se brzinom moraju dijeliti. Sve stanice ljudskog organizma na svojoj površini sintetiziraju 58 različitih RTK receptora“, rekao je za Index Štagljar.
„RTK-ovi su izuzetno važne ciljane molekule za antitumorske terapije. Dio RTK koji strši prema van prima signal, a dio koji se nalazi u unutrašnjosti stanice prenosi taj signal putem proteinskih kontakata sa stotinjak drugih proteina u samu jezgru u kojoj se onda aktiviraju geni uključeni u diobu stanice. U brojnim tumorima dolazi do mutacijskih promjena u proteinima RTK. Njihova hiperaktivnost na površini tumorskih stanica uveliko povećava prijenos signala pa na taj način dolazi do nekontroliranog rasta tumorskih stanica koji kao posljedicu može imati pojavu brojnih zloćudnih tumora kao sto su karcinom dojke, jajnika, pluća, debelog crijeva, želuca i mozga“, pojasnio je Štagljar dodavši kako je posao PTP-ova da zaustave podivljalu kaskadu signala RTK-ova u stanici.
Znanstvenici su , ističe, do sada uspjeli odgonetnuti funkciju samo 10 od 58 ljudskih RTK-ova. Zahvaljujući tim otkrićima u posljednjih je desetak godina razvijeno tridesetak tzv. 'preciznih ili pametnih lijekova'.
Tim sa Sveučilišta u Torontu u novoj je studiji istražio interakcije između 58 RTK-ova i 144 PTP-ova, gotovo svih koji postoje u stanicama. Rezultati bi trebali omogućiti razvoj cijelog niza novih pametnih lijekova koji bi djelovali kao inhibitori mutiranih RTK-ova. Jednostavnijim riječima oni bi trebali suzbijati nekontroliran, hiperaktivan rad RTK-ova, a time i nekontrolirano dijeljenje tumorskih stanica.
Zainteresirani farmaceutski divovi
Pametni lijekovi, koji se, kako smo već napisali, nazivaju inhibitorima tirozin kinaze (TKI), imaju golem potencijal jer posebno ciljaju mutirane proteine RTK-ova u stanicama raka, dok normalne ostavljaju na miru. Na taj način imaju mnogo manje nuspojava od uobičajenih kemoterapija.
Rezultati rada našeg znanstvenika i njegovog laboratorija stoga su već privukli pozornost farmaceutskih divova.
„Za sada su za naš rad veliki interes pokazali Genentech, Novartis & Bristol Myers Squibb i jedna japanska farmaceutska kompanija koja želi ostati anonimna“, rekao je Štagljar.
„Ideja je da će se u budućnosti te novootkrivene proteinske interakcije između RTK-ova i PTP-ova ciljati specifičnim lijekovima koji će dovesti do prekida prijenosa signala samo u tumorskim stanicama dok normalne stanice neće biti ugrožene“, dodaje.
Veliki planovi za budućnost
Metoda MaMTH imala je presudnu ulogu u novom otkriću.
„Metoda MaMTH idealna je za istraživanje proteina koji se nalaze na površini stanica i stoga je jedinstvena u biomedicini“, kaže Štagljar.
Štagljarov laboratorij u narednih 10 godina svojom tehnikom planira mapirati proteinske interakcije za sve proteine, njih oko 3.000, koji se nalaze na površini ljudskih stanica. Ta proteinsko-interakcijska karta trebala bi biti izuzetno važna u stvaranju lijekova za najmanje 500-njak ljudskih bolesti.