S POKRETANJEM kampanje masovnog cijepljenja protiv covida-19 sve je više onih koji postavljaju pitanje jesu li cjepiva, razvijena u manje od godinu dana, učinkovita i sigurna.

Odgovore na ovo i povezana pitanja za Index je dao Vladimir Trkulja, redovni profesor farmakologije na Medicinskom fakultetu u Zagrebu.

Ova tumačenja nisu namijenjena tvrdim antivakserima

"Količina javno komuniciranih poruka o pandemiji covida-19 upravo je nevjerojatna", kaže Trkulja i sa žaljenjem primjećuje da je o sadržaju nekih od poruka bespredmetno čak i pokušati raspravljati.

"Nema sumnje da svatko ima pravo misliti i reći što želi, osim, naravno, ako time ne ugrožava drugoga. No pokušaji argumentiranog razgovora s pristašama teorija zavjere ili zadrtih antivaksera besmislen su i uzaludan napor. Ovaj tekst namijenjen je onima čija se svijest i misaoni tijek još uvijek kreću 's ove strane' - možda im pomogne u vlastitoj odluci o tome što je u vezi cjepiva izgledna istina, a što nema smisla", tumači naš stručnjak.

Naglašavanje brzine razvoja cjepiva budi divljenje, ali i sumnje

Od trenutka kada je prepoznat uzročnik nove bolesti pa do trenutka u kojem su agencije za lijekove u SAD-u, Kanadi, Velikoj Britaniji i Europskoj Uniji (EMA) odobrile prva cjepiva protiv covida-19, prošla je nepuna godina dana. U medijima je nebrojena puta izrečeno kako je to nevjerojatno brzo. Trkulja kaže da to doista jest brzo, no ističe da naglašavanje razmjerno kratkog trajanja cjelokupnog procesa može navesti na pogrešne zaključke kako "s time nikako ne može sve biti u redu."

"Takva razmišljanja izrekli su i ljudi zaogrnuti kojekakvim titulama od kojih bi se očekivalo da znaju što govore; nažalost, to tipično nije slučaj! Sve te agencije evaluiraju proizvode po istim kriterijima usuglašenima u smjernicama Međunarodne konferencije za harmonizaciju regulatornih procesa, a oni se kontinuirano osuvremenjuju sukladno razvoju raznih znanstvenih disciplina. Isti kriteriji primijenjeni su i na nova cjepiva", ističe Trkulja.

Nitko se ne pita kako se cjepiva protiv gripe pripreme u 6 mjeseci

Kako je moguće tako brzo razviti proizvod koji zadovoljava sve visoke kriterije - od proizvodnih do jasno pokazane djelotvornosti i sigurnosti, kada se tako često naglašava složenost i dugotrajnost procesa razvoja novih lijekova?

Trkulja podsjeća da su se ove jeseni brojni stanovnici Hrvatske cijepili protiv gripe te da nitko, sasvim opravdano, nije spominjao moguću "neizvjesnost oko sigurnosti", iako je cjepivo spravljeno doslovno u roku od 6 mjeseci.

"U ožujku su identificirani sojevi virusa gripe za koje se očekuje da će u sezoni jeseni i zime doći među stanovnike sjeverne hemisfere, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) odredila je koji antigeni moraju biti u sastavu cjepiva, a farmaceutske kuće koje se time bave započele su pripremu cjepiva. Svako je od njih zatim provjereno, po tko zna koji put, po pitanju farmaceutske kvalitete, a zatim su testirana u kratkotrajnim pokusima na manjem broju zdravih dobrovoljaca da se potvrdi da potiču imunosni odgovor, no ponekad ni to nije neophodno. Ovakav slijed događaja moguć je zato što je izmjena antigenog sastava cjepiva napravljena na poznatoj platformi. Ishodno, ta su cjepiva razvijana detaljno, uključujući i pokuse s velikim brojem sudionika. No kada je njihova djelotvornost i sigurnost jednom potvrđena, spravljanje proizvoda novog sastava može ići puno brže", kaže Trkulja.

Cjepiva protiv covida-19 nisu krenula od nule

Naš farmakolog ističe da ni razvoj cjepiva protiv covida-19 nije krenuo od nule.

"Donekle slično opisanom, njihov je razvoj nadogradnja na prethodna znanja. Nekoliko je čimbenika pridonijelo ubrzanju procesa. Cjepivo Pfizera i BioNTecha, kao i ono Moderne, temelje se na istom principu. U ljudsko tijelo se, upakirani u minijaturne lipidne čestice, dostavljaju odsječci virusne nukleinske kiseline - glasničke RNA. S njih će se očitati uputa za sintezu za virus specifičnog proteina S koji će potaknuti imunosni odgovor organizma. Nakon nekoliko dana ta će se RNA razgraditi i prestat će stimulacija imunosnog sustava.

Cjepivo AstraZeneca-Oxford također dostavlja odsječak virusne RNA, ali koristi drugi dostavni sustav, a to je molekularnim inženjerstvom obrađen neumnažajući i nezarazan virus iz porodice adenovirusa, tzv. adenovirusni vektor. Koncepti prema kojima bi se nukleinskim kiselinama, odnosno genskim materijalom mogle liječiti bolesti u ljudi, ili da bi se na tome mogla temeljiti cjepiva, datiraju iz 1990-ih. Isto vrijedi za ideje da bi modificirani adenovirusi mogli biti dostavni sustavi za takav materijal te da bi lipidne nanočestice mogle omogućiti pouzdaniju dostavu raznih lijekova. Prvi lijek čija je aktivna tvar nukleinska kiselina odobren je još 1998., a danas ih je u porabi nekoliko desetaka za liječenje nekoliko malignih bolesti, staračke degeneracije žute pjege, teške oblike obiteljske hiperkolesterolemije, nekoliko tipova mišićne distrofije kod djece i za neke monogenske metaboličke bolesti.

Cjepiva protiv ebole također se temelje na virusnoj nukleinskoj kiselini. Lipidne nanočestice kao dostavni sustavi koriste se od sredine 1990-ih. Tipičan primjer jest niz klasičnih lijekova za karcinome, epilepsiju i preparati za intravensku nadoknadu željeza. Pakiranje lijekova u lipidne nanočestice omogućuje njihovu bolju dostavu u ciljna tkiva i bolju podnošljivost. Dakle, ova se cjepiva itekako oslanjaju na znanja i iskustvo s lijekovima na istim ili vrlo sličnim platformama koji su se pokazali djelotvorni i sigurni.

Važnije od toga je, međutim, da su procesi proizvodnje na industrijskoj razini i procesi evaluacije njihovih bioloških učinaka, razvijeni i poznati - poznato je koje su kritične točke, gdje mogu nastati problemi, na što se mora posebno paziti i što treba posebno detaljno kontrolirati! To je, sa stanovišta sigurnosti, posebno važno - znati izvore mogućih problema i kako ih najbolje kontrolirati", tumači Trkulja.

Farmaceutska industrija često je na meti zbog velikog novca

Nema sumnje da će u nekom razdoblju svi proizvođači cjepiva protiv covida-19 ostvariti određenu financijsku dobit. No Trkulja ističe da je posve izvjesno da je razvoj cjepiva ipak primarno opći interes.

"Epidemiološke mjere nikako nisu trajno rješenje. U tom je kontekstu razumljiva mobilizacija ne samo industrije, nego akademskih krugova, WHO-a i svih država. Puno je privatnog i javnog novca uloženo ili donirano, puno je ljudi najrazličitijih profila angažirano pa onda nije čudno da se stvari za koje u nekom normalnom tempu trebaju tjedni riješe u nekoliko dana jer jednostavno nema praznog hoda", kaže Trkulja.

Ubrzanje kroz suradnju regulatornih tijela, istraživača i industrije

Mnoge brine činjenica da su neke procedure u razvoju novih cjepiva bile drastično skraćene. No naš sugovornik ističe da je to bilo za očekivati i da ništa važno nije propušteno.

"Kada u razvoju novog lijeka obavite sve propisane laboratorijske testove, studije u animalnim modelima, sukladno propisima riješite pitanje proizvodnje i želite krenuti u prva testiranja u ljudi, trebate odobrenje regulatorne agencije. Odluka o zahtjevu čeka se i nekoliko mjeseci. To ne čudi - dokumentacija koju ste priložili sadrži desetine gigabajta informacija i sve ih treba detaljno pročešljati prije nego što se donese odluka. I tako za svaki daljnji pokus. Kada završite cjelokupan razvoj, sve se iznova ocjenjuje. Radi se o stotinama gigabajta materijala, možda i više.

Za ilustraciju, puni izvještaj o jednom malom pokusu u ljudi, njih ne više od 50-ak, tipično ima oko sedam do osam tisuća stranica. Time se bave timovi od nekoliko desetaka ljudi specijaliziranih za određena područja. Ako nešto nije u redu, poziva vas se da se stvar raščisti. U konačnici, proces evaluacije koji prethodi odluci o odobrenju ili odbacivanju može trajati godinama. U slučaju cjepiva protiv covida-19 stvari su se odvijale bez čekanja. Od samog početka postojala je stalna komunikacija i suradnja između kompanija i regulatora tako da su se stvari mogle rješavati i evaluirati u stvarnom vremenu.

Odavno je jasno precizirano što i kako treba činiti u razvoju cjepiva, što treba činiti s lijekovima i cjepivima koja se temelje na RNA i lipidnim nanočesticama ili pak adenovirusnim vektorima: koje vrste testova in vitro treba provesti, koje u životinja i u kojim vrstama, u kojem broju i opsegu; što bi rezultati, da bi bili zadovoljavajući, trebali pokazati, a što pobuđuje sumnju; što i kako činiti u proizvodnom procesu; pod kojim se uvjetima mogu odobriti prvi pokusi u ljudi, kako treba dizajnirati, organizirati i provesti glavne, velike kliničke pokuse i što bi rezultati trebali pokazati da bi se zaključilo da je cjepivo sigurno i djelotvorno. Kada se svi ti koraci odvijaju uz istodobnu evaluaciju, može se uštedjeti puno vremena. Još jedna stvar doprinijela je brzom razvoju: sva su cjepiva trenutno namijenjena odraslima i adolescentima starijim od 16 ili 18. Ta je činjenica bitna: pokusi u djece provode se, kada su nužni, posebno postupno i pažljivo te za njih treba više vremena nego za pokuse u odraslih, a u ovom času čovječanstvo si to jednostavno ne može priuštiti. Osim toga, nema smisla čekati.

Djeca, ako i obole, imaju puno blaže oblike bolesti nego odrasli, a procjepljivanjem većine ostale populacije i ona će biti na neki način neizravno zaštićena. Gotovo je sigurno da će se tijekom godina nastaviti razvoj kako bi se dokazala sigurnost i djelotvornost u djece. Konačno, samim činom odobrenja za stavljanje u promet svladana je tek prva stepenica regulatornog nadzora - nastavlja se nadzor u općoj primjeni, kao i za svaki lijek, i trajat će sve dok cjepivo bude u uporabi", tumači Trkulja.

Nije istina da su proizvođači oslobođeni odgovornosti u slučaju problema s cjepivom

Naš farmakolog napominje da se prije koji tjedan pronijela vijest da su Pfizer-BioNTech i Moderna sklopili dogovor s vlastima EU prema kojem će kompanije biti oslobođene odgovornosti u slučaju bilo kakvih problema s cjepivom.

"Pri tome se misli na slučajeve nekih teških štetnih učinaka. To implicira da, desi li se što loše, nitko neće biti odgovoran. No to jednostavno nije istina. Poznato je da je nekoliko kompanija u samom početku započelo suradnju s EU na ubrzanom razvoju cjepiva. EU je zatražila od tih proizvođača da ubrzaju proces. Sa svoje strane, ponudila je i neke subvencije te izravnu suradnju s regulatornom agencijom EMA. Proizvođači su, sa svoje strane, uložili znanje, vrijeme i resurse, a zatražili su da im se garantira da, budući da se radi o zajedničkom pothvatu, neće biti ostavljeni sami na vjetrometini mogućih tužbi. Ono što znamo o dogovoru na razini EU jest da će, baš kao i cijeli razvoj cjepiva, i moguća pravna odgovornost biti zajednička. To zvuči logično, a ima i praktične posljedice. Naime, EU je dosta stroga u odnosu na proizvođače i njihovu odgovornost. To uvelike pridonosi i cijeni lijekova jer iako ih kompanije, bez odobrenja regulatornih agencija nikako ne mogu pustiti u promet, u slučaju sudskih tužbi one su te koje snose teret. A tužbe, čak i kad su posve neopravdane, dugotrajne su i skupe. Taj rizik uračunat je u cijenu lijekova. Prema ovom sporazumu, tvrtke su rasterećene dijela tog rizika, a to se odražava i na cijenu. Cijena jedne doze Pfizer-BioNTechovog cjepiva nije veća od cijene cjepiva za običnu sezonsku gripu. Dakle, jednostavno ne stoji da nitko neće biti odgovoran", kaže Trkulja.

Nema nikakvih nedoumica o djelotvornosti cjepiva

Naš farmakolog kaže da su prema svim dostupnim izvorima i neklinički i svi klinički pokusi cjepiva Pfizer-BioNTech i Moderna provedeni u skladu sa smjernicama.

"U ključnim pokusima, cijepljeno je 15.000-20.000 ljudi, a isto toliko je primilo placebo. Nijedno ne sadrži stabilizatore, odnosno konzervanse. Oba cjepiva umanjuju rizik pobola za oko 95%. Ukupan broj oboljelih među cijepljenima bio je izrazito malen, svega 10-ak, a svi su imali samo blage oblike bolesti. Nije pouzdano jasno znači li to da će cijepljeni, ako i obole, obolijevati isključivo od blagih oblika bolesti, no podaci svakako govore u tom smislu", kaže Trkulja.

Nema nikakvih nedoumica o akutnoj sigurnosti cjepiva

Pod pojmom akutna sigurnost misli se na pojavu štetnih događaja neposredno po primjeni cjepiva, unutar nekoliko desetaka minuta ili sati te do otprilike 6 tjedana po primjeni cjepiva.

Trkulja kaže da je prema dostupnim podacima izvjesno da će barem 50% ili većina cijepljenih unutar nekoliko dana doživjeti neku od sljedećih pojava: bol na mjestu injekcije, blagu oteklinu i/ili crvenilo, osjećaj slabosti ili umor, bol u mišićima ili zglobovima, glavobolju, blago i prolazno povišenu tjelesnu temperaturu, možda mučninu i nagon na povraćanje, otekline limfnih čvorova ili slične blage i prolazne smetnje. Iako možda neugodne, to su banalne i bezopasne pojave i njih se ne smatra relevantnima - uobičajeno se vide nakon primjene bilo kojeg cjepiva, različitih lijekova koji sadrže lipidne nanočestice ili nukleinske kiseline i u pravilo nisu češće nego uz placebo.

"Ključne neposredne neželjene pojave su, prije svega, reakcije preosjetljivosti i to je ono čega se ljudi boje. Mogu se manifestirati na razne načine: od ograničenih kožnih osipa, do ekstenzivne urtikarije ili otoka lica i sluznica, a najdramatičniji oblik je tzv. anafilaktička ili 'slična' anafilaktoidna reakcija. Otok može zahvatiti ulaz grkljana, mogu se stisnuti bronhi, kao u astmatskom napadu, a krvni tlak počne padati sve do cirkulatornog kolapsa - šoka.

U kliničkim pokusima oba cjepiva nisu zabilježeni takvi slučajevi, a niti jedna štetna pojava koja zahtijeva neku medicinsku intervenciju ozbiljniju od tablete paracetamola za ublažavanje boli ili sniženje temperature, nije bila učestalija u cijepljenih nego u ljudi koji su primili placebo. Do danas je samo u SAD-u cijepljeno nešto više od 3 milijuna ljudi. Koliko je poznato, zabilježeno je oko 11 ljudi koji su razvili reakcije nalik opisanima. Barem dvoje od njih i inače na takav način reagiraju na ubode kukaca ili neku hranu, pa moraju uza se uvijek imati spravu za autoinjiciranje adrenalina. Sve te osobe zbrinute su na licu mjesta i ubrzo su se potpuno oporavile.

Britanska agencija izdala je neku vrstu preporuke da se ljudi skloni izrazito burnim alergijskim reakcijama ne cijepe ili cijepe uz izrazit oprez. No ljudi koji boluju od primjerice astme ili alergijskog rinosinuitisa ne moraju zbog toga biti zabrinuti. U Hrvatskoj je predviđeno da cijepljenje provode timovi HZJZ-a. To su zdravstveni profesionalci kojima je cijepljenje u opisu posla. Izdane su i jasne upute da nakon primljene doze ljudi trebaju ostati 30-40 minuta na mjestu cijepljenja kako bi bili pod nadzorom. Ako se neposredne reakcije ne razviju u tom vremenu, neće ni nastati. Te upute nisu posljedica neke posebne neizvjesnosti ili straha, već uobičajen postupak koji se predmnijeva za bilo koje cijepljenje bilo kojim cjepivom. Činjenica da u svakodnevnom životu neka cijepljenja pomalo 'relaksirano' doživljavamo ne znači da bi to tako trebalo biti", kaže Trkulja.

Moguće ozbiljnije nuspojave koje se naknadno razvijaju nisu zabilježene

Ono što se može pojaviti u razdoblju od 2 do 42 dana jesu upalne reakcije koja zahvaćaju živčani sustav - mozak, kralježničnu moždinu ili periferne živce.

"U te pojave spadaju upala očnog živca, Guillain-Barreov sindrom (GBS), akutna upala moždanog tkiva (ADEM) i akutna upala leđne moždine. Treba istaknuti: svi su ljudi uključeni u kliničke pokuse dva spomenuta cjepiva dovoljno dugo praćeni da bi se zabilježile takve komplikacije, no nije ih bilo. Niti u pokusima na životinjama nisu uočeni signali koji bi ukazivali na povišen rizik ovih nuspojava. Iako se u literaturi može naći niz opisa slučajeva koji dovode u vezu cijepljenje i ove pojave, njihova je učestalost veća nakon raznih zaraznih bolesti nego nakon cijepljenja. Sve navedene bolesti generalno su izrazito rijetke. Stoga se procjena o riziku njihova nastanaka mora temeljiti na velikom broju promatranih ljudi. Jedna takva studija u SAD-u provedena na 20.400.000 ljudi cijepljenih s 14 različitih cjepiva pokazala je da je optički neuritis unutar 42 dana zabilježen kod 91 osobe, no nije bilo razlike u pojavnosti u odnosu na necijepljene. Nadalje, većina analiza za razna cjepiva ne ukazuju da bilo koji oblik cijepljenja povećava rizik od GBS-a.  Konačno, u nedavnoj studiji koja se odnosila na 63.678.496 epizoda cijepljenja s 32 različita cjepiva nije uočen dodatni rizik pojave transverzalnog mijelitisa ili ADEM-a. Dakle, nema nikakvog posebnog razloga smatrati da bi cijepljenje protiv covida-19 predstavljalo dodatan rizik za nastanak tih stanja.

Nema nikakve nedoumice o dugoročnoj sigurnosti cjepiva

Trkulja kaže da bi se tvrdnja da nema dvojbi o dugoročnoj sigurnosti cjepiva mogla učiniti previše hrabrom s obzirom na kratkoću vremena, no objašnjava zašto je procjena regulatornih tijela ipak takva.

"Pod pojmom dugoročna sigurnost misli se da cijepljenje, kao čin stimulacije imunosnog sustava, potiče neka događanja koja ga dugoročno mogu usmjeriti protiv vlastitih tkiva/stanica i na taj način povećati rizik autoimunih bolesti. Obično se pri tome misli na multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, sistemski lupus i druge tzv. upalne bolesti vezivnog tkiva. Ta ideja nije nova i postoji još od prvih spoznaja o ulozi imunosnog sustava i ima određenu teorijsku podlogu. Pitanje je nesumnjivo od velikog javno-zdravstvenog značaja. Stoga već desetljećima privlači pozornost znanstvenika raznih profila.

No potpuno ista logika vrijedi i za infekcije. Naime, i to su podražaji za imunosni sustav s kojima se susrećemo svakodnevno i za mnoge je autoimune bolesti prilično jasno pokazana povezanost između prethodnih infekcija i pojave tih bolesti. Niz kvalitetnih istraživanja provedenih do današnjeg dana pokazao je da cijepljenje, baš kao i infekcija, može pokrenuti neka prolazna molekularna događanja koja se mogu okarakterizirati kao mehanizmi autoimunosti. No to ne znači da će nastati autoimuna bolest. Unatoč upornom i pedantnom traganju, do sada se nije uspjelo dokazati da bilo koje cjepivo dodatno povećava rizik nastanka bilo koje autoimune bolesti bilo kada tijekom života.

Među sumnjičavima, posebne mete kao mogući uzroci takvih zlih posljedica su razni adjuvansi, dodaci koji pojačavaju imunosni odgovor, ili konzervansi. Cjepiva Pfizer-BioNTecha i Moderne ne sadrže ništa od toga, niti su rezultati u ljudi i životinja dali naslutiti da bi ona u tom pogledu mogla biti rizičnija od bilo kojeg drugog cjepiva. Naprotiv, sam njihov sastav upravo je suprotan ustroju kojemu se implicira dugoročna štetnost", tumači Trkulja.

Kolika je vjerojatnost greške ili propusta?

Na kraju nas je zanimalo postoji li ipak neka mogućnost previda, odnosno greške.

"Niti jedan model nije savršen, niti jedan čovjek nije nepogrešiv i nitko ne može s apsolutnom sigurnošću isključiti mogućnost da se u procesu razvoja i evaluacije cjepiva nije mogla potkrasti neka greška ili previd. No razumno je reći da je vjerojatnost previda neke doista relevantne stvari praktično zanemariva. Ako ništa drugo, oba su proizvoda posve neovisno evaluirale skupine stručnjaka u barem nekoliko visokokvalificiranih institucija a dosadašnje iskustvo u primjeni u skladu je s očekivanjima", zaključuje Trkulja.

Želite li momentalno primiti obavijest o svakom objavljenom članku vezanom uz koronavirus instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: koronavirus

Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.