ZNANSTVENICI i Svjetska zdravstvena organizacija još od početka pandemije upozoravaju da će za zaustavljanje virusa biti važno da se što više ljudi u cijelom svijetu cijepi.

Masovno procjepljivanje važno je iz više razloga – radi osobne zaštite od ozbiljnijih posljedica bolesti, radi stjecanja kolektivnog imuniteta te radi sprječavanja pojave novih, zaraznijih i opasnijih sojeva.

U prilog posljednjem razlogu govore brojne studije koje pokazuju da SARS-CoV-2 najviše mutira u onim zemljama u kojima je udio procijepljenih ljudi mali. Jedno takvo istraživanje nedavno je objavljeno na platformi MedRxiv (grafikon dolje).

Studiju treba uzeti s određenom rezervom jer ona pokazuje korelaciju, a ne i uzročnost. Osim toga, ona još nije prošla proces recenzije, slično kao i brojne studije koje se u ovoj pandemiji zbog hitnosti situacije objavljuju i postaju dostupne prije nego što prođu sve uobičajene procedure znanstvene produkcije.

No ono što studija pokazuje za znanstvenike nije neka novost ni iznenađenje. Biološka logika je jednostavna – što je veća incidencija zaraze virusom, virus će se više replicirati, u većim brojkama, što znači da će biti više prilike da se pojave pogreške u prepisivanju njegovog genoma, a to je ono što zovemo mutacijama. Većina mutacija neće biti korisna za virus, a neke će biti i štetne. Međutim, one koje će mu biti korisne omogućit će mu da se brže širi i uspješnije izbjegava stečeni imunitet.

Virusni imunolog Luka Čičin-Šain, koji radi u poznatom Helmholtz centru za infektološka istraživanja u njemačkom Braunschweigu, kaže da je važno shvatiti da postoje dva motora evolucije koronavirusa.

"Oni se dijelom preklapaju, ali su po svojim mehanizmima dosta različiti. Prvi je onaj koji omogućava veću infektivnost virusa. To su na primjer mutacije koje omogućavaju da se virus lakše veže za ciljne stanice te da bolje prepoznaje receptor na površini stanice, da je energija vezivanja niža te da na taj način brže ulazi u stanice. Takvi virusi neće masovno otpadati s površine stanica kada se zalijepe za njih jer će brzo ulaziti u njih. To smo vidjeli već u slučaju britanskog soja virusa, koji se još naziva i alfa. Taj virus je relativno brzo prevladao sojeve iz 2020. godine i počeo dominirati u mnogim zemljama. To su također mutacije koje vidimo kod delta soja.

S druge strane je mehanizam razvoja mutacija koje virusu pomažu da ostane neprepoznat imunosnim odgovorom. To su u pravilu protutijela koja prepoznaju RBD, odnosno receptor-vezujuću domenu proteina šiljka (S). Kada se protutijela vežu za tu domenu, ona onemogućuju virusu da se veže za stanicu. Takve mutacije zabilježene su kod beta i gama soja, odnosno južnoafričkog i brazilskog soja. One također djelomično pomažu delta soju, koji ima oba svojstva – lakšeg širenja i izbjegavanja imunosnog odgovora", tumači riječki imunolog čija grupa radi u laboratoriju visoke biološke sigurnosne razine BSL 3 (od četiri postojeće), koja omogućuje uzgoj virusa radi istraživanja.

Teze da mutacije lakše nastaju u procijepljenoj populaciji su pogrešne

Istraživanja znanstvenika, ali i poznavanje virologije govore da su teze da mutacije lakše nastaju u procijepljenoj populaciji duboko pogrešne. Naime, mutacije u virusima nastaju nasumično, baš kao i mutacije u svim drugim organizmima, i neovisne su o procijepljenosti. Osim toga, poznata je činjenica da su se varijante koje danas dominiraju i koje zaobilaze imunosni odgovor razvile prije početka kampanja cijepljenja u Brazilu, Južnoj Africi i Indiji, gdje je prirodna prevalencija virusa bila izuzetno visoka.

Čičin-Šain ističe da te mutacije nije guralo cjepivo, već upravo prirodna imunost koja na sličan način stvara protutijela kao i cijepljenje.

"Prirodna infekcija, baš kao i cijepljenje, stvara protutijela koja virusu onemogućavaju da se veže te se tako stvara pritisak prirodne selekcije, koji omogućuje uspješnije širenje varijanti koje uspješnije izbjegavaju imunosni odgovor", kaže.

"Cjepiva stvaraju desetak puta više protutijela od prebolijevanja"

Tu se logično može nametnuti pitanje: Po čemu bi cijepljenje bilo drugačije i bolje od prirodnog prebolijevanja?

"Odgovor na to pitanje je da dvije doze cjepiva potiču stvaranje značajno većih razina titra protutijela. Dakle, tu ne govorimo o binarnoj situaciji u kojoj netko ima ili nema protutijela. Bitna je količina protutijela. Naime, ako netko u serumu ima toliko protutijela da se ona mogu razrijediti do jedan naprama tisuću, a da ipak neutraliziraju virus, to je sasvim drugačija situacija nego ako imamo protutijela, ali već razrjeđenje od jedan naprama sto tek polovično neutralizira virus. Istraživanja su pokazala da prirodna imunost, osobito ona koja je stečena u blažim oblicima bolesti koji ne završavaju bolničkim liječenjem, izaziva blagi imuni odgovor u kojem titar protutijela nije visok. To je velika razlika u odnosu na titar koji stvara cijepljenje Pfizerom, koje u prosjeku uzrokuje titar koji se mjeri u tisućama, dok prirodna infekcija stvara titar koji se mjeri u stotinama. To je nešto što znaju svi ljudi u struci, a to znači da imunizacija cjepivom ima prednosti u odnosu na prirodnu infekciju. Naravno, tu ne treba zaboraviti ni ključnu prednost, a to je da cijepljenje ne uzrokuje bolest koja za mnoge može biti pogubna ili dugoročno štetna", tumači Čičin-Šain.  

Studije su pokazale da je tzv. humoralni imunitet, koji daje cijepljenje s dvije doze, definitivno jači od imuniteta koji potiče prebolijevanje. Cijepljenje s prvom dozom dovodi razine imuniteta do razina do kojih dovodi prirodna infekcija. Druga doza daje dodatno pojačanje. Zbog toga se preporučuje da osobe koje su preboljele koronu dobiju dodatno pojačanje barem jednom dozom cjepiva.

Kako virus razvija sposobnost izbjegavanja imuniteta?

Tu dolazimo do onoga što je najbitnije za naslovnu temu, a to je shvaćanje kako može doći do tzv. imunog bijega – sposobnosti virusa da zaobiđe razvijenu imunosnu obranu.

Kada virus mutira u neku varijantu kao što je beta ili delta, on mutira na određenim područjima koja su važna za njegovo vezivanje na stanicu. Ta područja bitna su protutijelima kako bi prepoznala domenu na proteinu S kojom će se virus vezati za stanicu. Veliki broj ljudi koji su bili u kontaktu s virusom ili cjepivom ima protutijela koja prepoznaju tu ključnu domenu. Stoga će mutacije u proteinu S koje će mu omogućiti nevidljivost za protutijela postati njegova važna evolucijska prednost.

No Čičin-Šain ističe da treba imati na umu da su protutijela koja nastaju prirodnom imunizacijom, baš kao i ona koja su razvijena cijepljenjem, po svojoj prirodi poliklonska.

"To znači da mi imamo cijeli dijapazon protutijela koja važne čimbenike u vezi s virusom prepoznaju malo drugačije. Zahvaljujući tome mi ćemo imati određenu križnu neutralizacijsku sposobnost u protutijelima u serumu koja će nas u nekoj mjeri štititi čak i od mutiranih sojeva. Brojne studije pokazale su da je serum osobe koja je preboljela covid-19 oko 5-10 puta manje efikasan u neutralizaciji delta soja nego što bi bio u borbi protiv izvornog virusa. To znači da ako u startu imamo visok titar protutijela, kao što je to slučaj kod cijepljenih kod kojih se titar mjeri u tisućama, onda se titar zaštite protiv novoj soja delta još uvijek mjeri u stotinama. S druge strane, ako imate zaštitu stečenu prirodnim prebolijevanjem, imate zaštitu titra koji se mjeri u desecima, što znači da možda nije dovoljna. Zbog toga se u prirodno imuniziranoj populaciji češće događaju proboji obrambenog sustava, reinfekcije i imunosni bijeg koji pogoduje nastanku novih, još uspješnijih varijanti", kaže Čičin-Šain.

Što je manje ljudi zaraženo i više cijepljeno, virus manje mutira

U organizmu osobe koja ima veći titar virus će se slabije proširiti, čak i ako uspije uzrokovati infekciju, što podrazumijeva da će imati manje replikacija i manje prilika za mutaciju. Također vrijedi jednostavna logika da šanse za mutaciju rastu s incidencijom infekcija u populaciji.

"Već u 2020. za vrijeme prvog vala u Europi je došlo do nastanka mutacije D614G, koja je ubrzala virus za oko 0.5 puta u odnosu na wuhanski soj i stoga ga je brzo potisnula. Situacije u kojima se tolerira visoka incidencija, uz racionalizaciju kako neće umrijeti previše ljudi, dovode do toga da nastaju mutacije koje ubrzavaju virus. Pritom treba imati na umu da delta nije nužno konačna, najuspješnija varijanta. Iz nje se mogu razviti neke nove varijante koje mogu biti i zaraznije i uspješnije u zaobilaženju imuniteta. Nitko ne može prognozirati hoće li se to dogoditi i definitivno se tome ne nadamo, no ne možemo paušalno isključiti takvu mogućnost", upozorava Čičin-Šain.

Po čemu je SARS-CoV-2 sličan, a po čemu različit od drugih RNA virusa?

Postoje brojni virusi koji se temelje na genskom kodu RNA. No oni nisu svi isti i nemaju isti potencijal za mutiranje. Primjerice, SARS-CoV-2 se razlikuje od virusa gripe, HIV-a i hepatitisa po tome što ima prilično dobru sposobnost provjere točnosti reproduciranog genoma. Zbog toga su mutacije kod koronavirusa rjeđe nego kod brojnih drugih RNA virusa koji uopće nemaju takve provjere, zbog čega su greške u prepisivanju kod potonjih puno učestalije, što znači da je mutageneza viša. Dakle, SARS-CoV-2 sporije mutira nego mnogi drugi RNA virusi.

"To je logično jer SARS-CoV-2 ima vrlo dug genom od 30-ak tisuća baznih parova. Kada je genom velik, bez provjere prepisivanja događalo bi se jako puno grešaka i virus ne bi bio efikasan; bilo bi jako puno škarta. Virus gripe, koji ima sedam segmenata i mnogo kraći kod, može si dozvoliti luksuz da se manje točno prepisuje i više mutira, a slično vrijedi i za virus hepatitisa C i HIV. Zbog toga ni nakon puno godina istraživanja nemamo cjepivo protiv HCV-a i HIV-a", tumači Čičin-Šain.

Riječki virusni imunolog kaže da se nada da neće biti novih mutacija delte, no ističe da je važno ne biti naivan.

"Važno je smanjiti šansu da virus dalje mutira. To se najbolje može postići tako da virusu damo manje statističke šanse za daljnji razvoj. Postoji jedno istraživanje znanstvenika iz Singapura u kojem su praćeni ljudi koji su unatoč cijepljenju zaraženi delta sojem. Ono je pokazalo da zaraženi cijepljeni u početku mogu imati podjednake količine virusa kao i zaraženi koji nisu cijepljeni, kako je to utvrdilo nedavno istraživanje američkih znanstvenika. Međutim, kada su singapurski znanstvenici pratili zaražene cijepljene kroz nekoliko tjedana, pokazalo se da je kod njih titar virusa puno brže padao nego kod necijepljenih. To znači da su šanse da se virus kod takvih ljudi proširi po tijelu puno manje, baš kao što su manje šanse da oni prošire infekciju na druge. To je logično jer cjepivo koje se daje u mišićno tkivo ne može stvoriti iste razine imuniteta u sluznici kao što stvara u mišićnom tkivu. Stoga će imunost u sluznicama gornjih dišnih putova cijepljenih biti nešto manja, pa će virus krenuti s infekcijom gornjih dišnih putova, međutim, relativno brzo potom doći će u kontakt sa stanicama obrambenog sustava koje će vrlo brzo odgovoriti na infekciju i suzbiti virus", zaključio je Čičin-Šain.

Cijepljenje samo dijela populacije povećava opasnost za necijepljene

U prilog važnosti masovnog procjepljivanja dodatno govori jedna druga nova studija objavljena na MedRxivu.

Ona je pokazala da virus SARS-CoV-2 prednost može stjecati i tzv. rekombinacijama, a ne samo mutacijama. Rekombinacije su promjene u genomu virusa koje, među ostalim, mogu nastati kada se u istom organizmu nađu dva različita soja. U takvim slučajevima različiti sojevi među sobom mogu razmijeniti dijelove svojeg genoma, što podsjeća na seksualnu razmjenu iako to u biti nije. Rekombinacije su relativno uobičajene kod RNA virusa, posebno kod gripe.

Autori studije tvrde da rekombinacijski događaji, primarno kod osoba zaraženih virusima različitih varijanti, dovode do brže evolucije virusa i pomažu njegovom širenju.

Molekularni biolog Kristan Vlahoviček s PMF-a u Zagrebu kaže da stoga selekcijski pritisak na viruse, koji se stvara kod cijepljenih, dodatno šteti necijepljenima jer su oni osjetljiviji na bilo kakve škodljive mutacije, a ne samo na neke, kao što je slučaj kod cijepljenih.

"To znači da je najgora opcija pustiti da virus hara slabo procijepljenom populacijom jer to stvara najveći rezervoar potencijalnih novih mutacija, tim više što promjene mogu nastati ne samo mutacijama pojedinačnih mjesta na virusnom genomu nego i rekombinacijom, odnosno međusobnom razmjenom za virus povoljnih kombinacija već stvorenih mutacija", kaže Vlahoviček.

Takve rekombinacije opet se najlakše i s najvećom vjerojatnošću mogu dogoditi među necijepljenima.

"Dakle, prema novoj studiji, nije dovoljno da se cijepi samo dio ljudi jer se u onima koji se nisu cijepili dodatno povećava pritisak da evoluiraju virusi koji će probiti obranu cijepljenih i time još više naškoditi preostalima necijepljenima", zaključuje Vlahoviček.