ZNANSTVENICI sa Sveučilišta Goethe u Frankfurtu otkrili su zajednički mehanizam kojim SARS-CoV-2, HIV i virus Zapadnog Nila preusmjeravaju rad zaraženih stanica u svoju korist. Virusi izazivaju svojevrsne molekularne "prometne zastoje" koji aktiviraju stanični odgovor na stres i olakšavaju njihovo umnažanje. Ometanje tog mehanizma smanjilo je umnažanje sva tri virusa, što otvara mogućnost istraživanja antivirusnih terapija šireg djelovanja.

Studija je objavljena u časopisu Cell, a jedan od vodećih autora je hrvatski znanstvenik Ivan Đikić, ravnatelj Instituta za biokemiju II na Sveučilištu Goethe. Istraživanje su provele prve autorice Audrey Xavier i Melinda Kolling, u suradnji s virološkim timom Sandre Ciesek iz Sveučilišne bolnice u Frankfurtu te suradnicima iz Njemačke i SAD-a.

Slaba točka virusa

Đikić za Index kaže da je otkriveni mehanizam opravdano nazvati zajedničkom "slabom točkom" tih virusa, ali uz važnu ogradu.

"Mislim da je ‘zajednička slaba točka’ opravdan izraz, uz napomenu da je zasad riječ o potencijalnoj terapijskoj ranjivosti", ističe Đikiće te dodaje: "To otvara mogućnost da se različiti virusi napadnu preko zajedničkog mehanizma, umjesto razvoja posebnog lijeka za svaki pojedini virus. No od otkrića mehanizma do sigurnog lijeka još je dug put."

Kako nastaju molekularni "prometni zastoji"?

RNA virusi imaju male genome, pa se koriste različitim mehanizmima kako bi iz ograničene količine genetskog materijala izvukli što više informacija. Jedan od njih je tzv. programirano pomicanje okvira čitanja, poznato pod kraticom PRF.

Ribosomi, stanični strojevi za proizvodnju proteina, kreću se duž glasničke RNA i njezine genetske upute prevode u proteine. Na određenim mjestima virusne RNA mogu zastati i promijeniti okvir u kojem čitaju upute. Time virus iz iste RNA može dobiti različite proteine i regulirati njihov međusobni omjer.

Dosad se taj proces uglavnom promatrao kao način upravljanja proizvodnjom virusnih proteina. Nova studija pokazuje da ima širu ulogu: njime virusi utječu i na ponašanje stanice koju su zarazili.

Naime, kada ribosom zastane, oni ribosomi koji dolaze iza njega mogu naletjeti na njega. Tako nastaje zastoj nalik gužvi na proizvodnoj traci. Ti sudari aktiviraju GCN2, stanični senzor stresa, koji pak pokreće takozvani integrirani odgovor na stres i smanjuje uobičajenu proizvodnju proteina u stanici.

"Najviše nas je iznenadilo otkriće da PRF nije samo elegantan način na koji virus proizvodi vlastite proteine, nego da sudari ribosoma na virusnoj RNA aktiviraju GCN2 i tako utječu na cjelokupnu proizvodnju proteina i odgovor zaražene stanice. Tada smo shvatili da gledamo mnogo širi biološki fenomen nego što smo u početku očekivali", kaže Đikić.

Obrambeni odgovor koji pomaže virusu

Stanice odgovor na stres obično aktiviraju kako bi se zaštitile. No istraživači su pokazali da ga virusi u određenoj fazi infekcije mogu iskoristiti za stvaranje povoljnijih uvjeta za vlastito umnažanje.

Kod SARS-CoV-2 senzor GCN2 aktivirao se vrlo rano, prije nego što su dominantnu ulogu preuzeli drugi senzori stresa, poput PKR-a i PERK-a. Njegovo blokiranje genetskim ili farmakološkim metodama smanjilo je umnažanje virusa, uključujući i pokuse u kulturama ljudskih epitelnih stanica dišnih putova.

Važno je, dakle, kada se odgovor aktivira. Rani odgovor preko GCN2 može pogodovati virusu, dok snažniji odgovor na stres u kasnijoj fazi infekcije može djelovati protiv njega. Virus iskorištava razdoblje u kojem je proizvodnja staničnih proteina potisnuta, a njegovo umnažanje i dalje učinkovito.

Sličan mehanizam istraživači su pronašli kod HIV-a tipa 1 i virusa Zapadnog Nila, evolucijski udaljenih virusa koji također koriste PRF. Ometanje aktivnosti GCN2 smanjilo je umnažanje svih triju proučavanih virusa.

"Budući da PRF koriste brojni RNA virusi, očekujemo da ovaj princip nije ograničen samo na SARS-CoV-2, HIV i virus Zapadnog Nila", kaže Đikić.

Kako zaštititi zdrave stanice?

Mogućnost djelovanja na zajednički stanični mehanizam posebno je zanimljiva jer se virusni proteini međusobno znatno razlikuju i mogu brzo mutirati. No pristup koji cilja stanicu domaćina nosi i izazov: kako omesti virus, a pritom ne narušiti funkcije potrebne zdravim stanicama?

"To je ključno pitanje. GCN2 ima važne funkcije u zdravim stanicama i zato ga ne možemo jednostavno trajno blokirati", upozorava Đikić.

Prema njegovu objašnjenju, moguću prednost pruža činjenica da je otkriveni mehanizam posebno važan na početku infekcije.

"To je terapijski zanimljivo jer bi lijek mogao djelovati upravo na početku infekcije i davati se samo kratko vrijeme, čime bi se smanjio rizik neželjenih učinaka na zdrave stanice. Druga je mogućnost ciljati druge komponente puta koji povezuje virusni PRF, sudare ribosoma i GCN2."

To su, npominje, zasad istraživačke mogućnosti, a ne potvrđeni načini liječenja. Potrebna su dodatna ispitivanja, uključujući pokuse na životinjskim modelima.

"Sada treba utvrditi koje se komponente puta PRF–GCN2 mogu farmakološki ciljati, testirati postojeće i razvijati nove spojeve te njihove učinke potvrditi u relevantnim modelima infekcije. Tek tada možemo realno procijeniti terapijski potencijal", kaže Đikić.

Istraživati prije nego što izbije epidemija

Nalazi su, među ostalim, važni i zbog nedovoljne istraženosti mnogih virusa koji se šire na nova područja. Virus Zapadnog Nila primjer je patogena čije širenje Europom, praćeno teškim infekcijama i smrtnim slučajevima, predstavlja sve širi javnozdravstveni problem. Klimatske i ekološke promjene šire staništa komaraca i produljuju sezonu prijenosa.

Đikić naglašava da ovakva otkrića daju vrijeme za temeljito ispitivanje terapijskih mogućnosti prije neke velike epidemije. Kao primjer važnosti poznavanja virusnih mehanizama navodi inhibitor glavne proteaze SARS-CoV-2, aktivnu komponentu lijeka Paxlovid. Podsjeća i da je njegov laboratorij tijekom pandemije otkrio nove mehanizme regulacije druge proteaze tog virusa.

"Naravno, neće svako novo otkriće dovesti do lijeka, ali upravo zato moramo ulagati u nova otkrića prije nego što se opasnost pojavi i kontinuirano razvijati šire djelujuće antivirusne strategije. To je posebno važno za viruse poput virusa Zapadnog Nila, za koje još nemamo specifičnu antivirusnu terapiju, a čije je širenje teško potpuno spriječiti", zaključuje Đikić.