KAKO sve više zemalja odlučuje da će cjepivo AstraZenece koristiti samo za cijepljenje starijih tako se sve češće postavlja pitanje što će biti s mladima koji su već primili prvu dozu od tog proizvođača.

Neke države najavljuju da bi ih mogle docjepljivati drugom dozom nekog drugog cjepiva. Francuska je danas tako objavila da će svojim državljanima mlađima od 55 koji su primili prvu dozu cjepiva AstraZenece omogućiti da se docijepe cjepivom vrste mRNA, drugim riječima Pfizerovim ili Moderninim cjepivom.

Je li takvo docjepljivanje sigurno i učinkovito? WHO to zasad ne preporučuje

Francuski ministar zdravstva Olivier Veran rekao je da je to mjera predostrožnosti dok se ne prikupe svi potrebni podaci o cjepivu AstraZenece. No istaknuo je da će Francuska i dalje poticati upotrebu tog cjepiva.

Prirodno, nameće se pitanje hoće li takvo docjepljivanje biti sigurno i učinkovito.

Svjetska zdravstvena organizacija u petak je poručila da za sada ne preporučuje kombinacije cjepiva, jer one još nisu istražene.

Korist od cijepljenja je neusporedivo veća od rizika

Za početak, podsjetimo da je Europska agencija za lijekove (EMA) u utorak ocijenila da nije moguće isključiti povezanost AstraZenecinog cjepiva s razvojem vrlo rijetkih slučajeva neuobičajenih tromboza.

Koliko su ti slučajevi rijetki najbolje govori činjenica da je istraživanje EMA-ine komisije provedeno na 62 slučaja tromboze moždanih vena i venskih sinusa te 24 slučaja venske tromboze unutarnjih organa zabilježenih do 22. ožujka 2021. utvrdilo 18 smrtnih slučajeva. Dakle, od 25 milijuna cijepljenih ljudi umrlo je 18, s time da nije moguće sa sigurnošću reći da je svaka od tih smrti posljedica cijepljenja. To znači da je, u najgorem slučaju, rizik da osoba umre od cijepljenja 0.00000072, odnosno 0.000072%. Budući da se, prema HZJZ-u, rizik da će osoba kojoj se dijagnosticira covid-19 umrijeti kreće oko 2%, odnosno 0.02, proizlazi da je rizik da ćete umrijeti od covida-19, ako obolite, oko 27.800 puta veći nego da ćete umrijeti od cjepiva ako se cijepite.

O mogućnostima primjene dvije različite vrste cjepiva porazgovarali smo s virologinjom Andrejom Ambriović Ristov s Instituta Ruđer Bošković, članicom znanstvenog savjeta vlade za covid-19.

> Kolika je korist od AstraZenece, a koliki rizik? Ovo su tablice po dobi i izloženosti

Možete li detaljnije opisati kako djeluje cjepivo AstraZenece?

Kako ste Vi već više puta pisali na Indexu, AstraZenecino cjepivo napravljeno je uz pomoć adenovirusa, jednog od mnogih tipova virusa koji izazivaju obične prehlade. Adenovirusi su virusi koji se već godinama istražuju kao vektori za izradu cjepiva i gensku terapiju. U AstraZenecinom cjepivu koristi se adenovirus čimpanze (ChAd). Taj je virus u cjepivu genetički izmijenjen tako da se ne može umnažati te da nosi sa sobom gensku informaciju na temelju koje će u organizmu doći do stvaranja proteina S (S-spike, šiljak) koronavirusa, a s kojim se SARS-CoV-2 veže za stanice čovjeka i ulazi u njih. Adenovirus u cjepivima prenosi genski materijal i zato se zove vektor (vektor je zapravo prenositelj), pa se to cjepivo naziva vektorskim. I drugo adenovirusno cjepivo koje je odobreno u EU je također vektorsko. Cjepivo Johnson & Johnson umjesto adenovirusa čimpanze koristi adenovirus čovjeka tip 26 (Ad26). Jednako djeluje i Sputnik V, koji još nije odobren u EU, i u kojem je prva doza Ad26, a druga doza je adenovirus čovjeka tip 5 (Ad5). Oba adenovirusna vektora u ovom cjepivu prenose gensku informaciju za protein S koronavirusa.

Kad se adenovirus-vektorsko cjepivo ubrizga pacijentu, adenovirus dolazi do stanica u našem organizmu i veže se za njihovu površinu na točno određene, specifične proteine koji omogućuju ulazak adenovirusa u stanice. Zapravo virus vezanjem na specifične proteine omogućuje svoj ciljani i djelotvorni ulazak u stanice i prolazak kroz citoplazmu sve do jezgre stanice. Prema tome, koriste se mehanizmi koje su evolucijom adenovirusi razvili kako bi se probili od membrane stanice do jezgre, što nije jednostavan put. Budući da je virus genetički promijenjen, odnosno izrezani su mu neki geni odgovorni za umnažanje, on ne može stvarati virusno potomstvo, ali služi kao prenositelj gena za protein S do jezgre naših stanica. Jedino što se sad može dogoditi s adenovirusnim DNK je da stvara protein S koronavirusa. Prvo se na temelju DNK upute stvara mRNA, a zatim na temelju mRNA nastaje protein. Budući da je protein S organizmu stran, organizam na njega stvara imunosni odgovor, koji će u konačnici ukloniti i sve stanice u koje je adenovirus ušao, tako da nakon cijepljenja ljudi nemaju više adenovirus u svom organizmu. On jednostavno nestaje kao što bi nestao da smo pokupili virozu uzrokovanu adenovirusima. Stvaraju se dva tipa imunosnog odgovora koji nas pripremaju za susret s uzročnikom bolesti za koju se cijepimo, tj. SARS-CoV-2. Jedan tip su protutijela koja svojim vezanjem za koronavirus mogu spriječiti njegov ulazak u stanice i tako zaustaviti njegovo širenje po organizmu. Drugi tip imunosnog odgovora je tzv. stanični imunitet od kojeg su najvažniji citotoksični T limfociti koji mogu ubijati naše stanice koje su zaražene koronavirusom. Zajednički nas ta dva tipa imunosnog odgovora u potpunosti štite od bolesti ili znatno smanjuju ozbiljnost bolesti nakon što se zarazimo virusom SARS-CoV-2.

Kako djeluju cjepiva na bazi mRNA?

I mRNA cjepiva koja su do sada odobrena u EU također su vektorska cjepiva (mRNA je glasnička RNA i služi kao uputa za izradu proteina S koronavirusa). Cjepiva kao što su Pfizer i Moderna ne koriste virusni vektor, nego se mRNA za protein S koronavirusa prenosi pomoću lipidnih čestica. Takav način prijenosa se stoga naziva "nevirusni" prijenos gena kako bi se naglasila razlika od tzv. "virusnog" prijenosa gena. Lipidne čestice koje se koriste za pakiranje mRNA se, nakon cijepljenja takvim cjepivima, nespecifično vežu na stanice u našem organizmu, a stanice ih u sebe unose jer su odgovarajuće veličine i stanice ne znaju što se u njima nalazi. Kad se lipidne čestice nađu u stanici, one se pomoću staničnih mehanizama raspadnu i oslobađaju mRNA. Stanice ne razlikuju ovu, umjetno stvorenu, mRNA od svoje vlastite i započinju sintezu proteina S koronavirusa koji je organizmu stran i potiče imunosni odgovor, kao i u slučaju adenovirusa.

Je li moguće kombinirati dvije različite vrste cjepiva? Je li takva kombinacija učinkovita i sigurna i zašto?

Sva cjepiva, adenovirusna i mRNA, slična su u tome da prenose informaciju o proteinu S u organizam, na koji on stvara imunosni odgovor koji ga štiti od infekcije SARS-CoV-2. S obzirom na to da se radi o istom principu izrade cjepiva, ne vidim prepreke da se ona kombiniraju. Istina je da kombinacije nisu istražene u kliničkim pokusima. No budući da je razmak između dvije doze različitih cjepiva 3 do 12 tjedana, mislim da bi se svaka doza mogla gledati neovisno i da neće utjecati jedna na drugu različito od onog kako utječu dvije doze istovrsnog cjepiva jedna na drugu. Ipak, treba pričekati što će o tome reći regulatorna tijela.

Osnovna je razlika između adenovirusnih i mRNA cjepiva u tome kako ulaze u stanice. Adenovirusi se vežu na receptore na površini stanice i ulaze različitom učinkovitosti u različite tipove stanica koje se nalaze u okolici mjesta cijepljenja. To nije slučaj kod mRNA cjepiva, koja ulaze nespecifično u sve stanice koje se nalaze u okolici mjesta cijepljenja. Vjerojatno i taj nespecifični unos nije isti u svim stanicama. No, najvažnije je, za odgovor na vaše pitanje, da će količina prenesenog genskog materijala u različitim stanicama biti različita u adenovirusnim i mRNA cjepivima upravo zbog načina unosa. Budući da znamo da su oba cjepiva učinkovita, njihova kombinacija će biti također učinkovita. Ja bih se čak usudila reći da će biti možda i bolja jer će se tako iskoristiti dobre strane svakog od načina unosa. Ako se to pokaže istinitim, možda se u budućnosti na temelju tako postignute bolje učinkovitosti mogu smanjivati doze svakog pojedinog cjepiva, što bi moglo dovesti do smanjenja nuspojava za istu učinkovitost. To je, naravno, pretpostavka koja se mora potvrditi ili odbaciti kliničkim pokusom.

Konačno, adenovirusna i mRNA cjepiva pokazala su se sigurnima. Stoga nema razloga da i njihova primjena u dvije vremenski odvojene doze ne bude sigurna.

Ovo inače nije prvi put da se razmišlja o kombinaciji cjepiva. Postoji jedno ograničenje adenovirusnih cjepiva. Pri cijepljenju adenovirusnim vektorima organizam se istovremeno upoznaje s nekim sastavnim dijelovima adenovirusa, tj. adenovirusnim proteinima te je cijepljenje drugom dozom istog adenovirusnog vektora uvijek nešto slabijeg učinka nego što je to prva doza. Mehanizam je vrlo jednostavan. Naime, stvori se nešto protutijela na adenovirus, koja onda kod druge doze ukloni/neutralizira dio cjepiva tj. adenovirusnih čestica, ali preostane sasvim dovoljno adenovirusa za poboljšanje imunosnog odgovora izazvanog prvom dozom. To je razlog zašto se Johnson & Johnson (Ad26) daje samo u jednom, a Sputnik V koristi dva različita virusa, Ad26 i Ad5. Međutim, cjepivo AstraZenece primjenom istog adenovirusnog vektora je i dalje učinkovito. Bolja učinkovitost tog cjepiva kada se razmak između dvije doze poveća s 4 na 12 tjedana možda je posljedica upravo slabljenja imunosnog odgovora na adenovirus, što povećava učinkovitost druge doze.

Već duže vrijeme se razmišlja, a započela su i neka istraživanja, o potrebi da se pripremaju nova cjepiva za eventualne jako antigenski različite varijante SARS-CoV-2. S obzirom na to da znamo da se ista adenovirusna cjepiva ne mogu koristiti uzastopno za cijepljenje na novu varijantu SARS-CoV-2 dok se ne dokaže da su protutijela protiv vektora nestala, u znanstvenoj zajednici razmišlja se o tome koje bi se kombinacije za svakog pacijenta mogle primijeniti. Smatra se da bi se za svako iduće cijepljenje mogao upotrijebiti drugi adenovirusni vektor ili mRNA. Tu je prednost mRNA cjepiva u tome što se može primijeniti za novu virusnu varijantu bez opasnosti da će se oslabiti djelotvornost cjepiva jer je prethodno već korišteno.

Je li panika oko AstraZenecinog cjepiva pretjerana i politizirana?

Mislim da je o toj temi već jako puno rečeno pa neću ulaziti u detalje. Rizik stvaranja tromboembolija je vrlo nizak, u vašem nedavnom članku vi ste to jako lijepo izračunali. S obzirom na učestalost pojave tromboembolija, ja bih i dalje nastavila cijepljenje tim cjepivom. Sama svijest o komplikacijama može pomoći u tome da se one uoče na vrijeme i spriječe smrtni ishodi kod malog broja pacijenata kod kojih se pojave.

Ono što meni smeta je to da EMA nije dala preporuku o ograničenju upotrebe Astrazenecina cjepiva i time je samo doprinijela politizaciji cijepljenja tim cjepivom. Odluka o ograničenju cijepljenja tim cjepivom je ostavljena zemljama članicama EU, koje će tu odluku donijeti isključivo na temelju dostupnosti drugih tipova cjepiva. To će još više zbuniti javnost i usporiti cijepljenje, koje nam je sada, kada smo u trećem valu pandemije, izrazito bitno.