TIM HRVATSKIH znanstvenika sa Sveučilišta u Rijeci na čelu s doc. dr. sc. Vandom Juranić Lisnić i prof. dr. sc. Stipom Jonjićem objavio je važno istraživanje o infekcijama i posljedicama zaraza koje u jajnicima uzrokuje jedan od najčešćih virusa u ljudskoj populaciji, citomegalovirus (CMV). Otkriće bi moglo pomoći pronalaženju tretmana za infekcije raznim virusima, možda i koronavirusom SARS-CoV-2.

Jedan od najcjenjenijih znanstvenih časopisa u svijetu

Rad je objavljen u časopisu Immunity, jednom od najcitiranijih i najcjenjenijih časopisa za imunologiju, s faktorom utjecaja preko 22, koji je dio grupacije Cell press, koja izdaje Cell i brojne druge ugledne časopise. Za ilustraciju, najpoznatiji hrvatski časopis iz područja medicine i znanosti uopće, Croatian Medical Journal, ima faktor utjecaja 1.6.

"Vrlo je teško objaviti rad u časopisu Immunity. Ako se ne varam, u Hrvatskoj je u zadnje vrijeme to pošlo za rukom samo našoj grupi i grupi prof. Bojana Polića, koja također radi na Sveučilištu u Rijeci, a s kojom često i usko surađujemo", rekla je za Index Juranić Lisnić.

"Samo za objavu ovog rada bili smo u pregovorima i procesu recenzije od početka rujna 2020. godine, dakle gotovo punih osam mjeseci. I to nakon što smo proveli istraživanje koje je trajalo godinama, a uključivalo je skoro 10 različitih mišjih sojeva i godine teškog rada i truda", dodala je.

Zašto su istraživanja napravljena na miševima?

Na Medicinskom fakultetu u Rijeci nekoliko istraživačkih grupa već se desetljećima bavi proučavanjem imunološkog odgovora i citomegalovirusa. Pri tome koriste model mišjeg citomegalovirusa i infekcije različitih prirodnih i rekombinantnih sojeva miševa kako bi naučili što više o tome kako ti vrlo učestali virusi izazivaju bolest i kako se od nje obraniti.

"Korištenje miševa i mišjeg virusa, koji je vrlo sličan ljudskom, omogućava nam da provodimo istraživanja kakva je nemoguće raditi na ljudima, a potom ta saznanja možemo translatirati na humani virus i bolest. I inače gotovo sva medicinska otkrića započinju istraživanjem na modelnim organizmima na kojima naučimo mehanizme razvoja bolesti u detalje, a potom pokušavamo utvrditi što od toga vrijedi za ljude", pojašnjava doc. dr. sc. Vanda Juranić Lisnić.

"Primjerice, u ovom nas je istraživanju zanimalo kako izgleda virusna infekcija u jajnicima zdravih životinja. Za to moramo modelnoj životinji izvaditi jajnik kako bismo ga mogli detaljno ispitati mikroskopom. Ne možete tako nešto raditi na ljudima."

Citomegalovirus je opasan za trudnice

Citomegalovirus inače spada u obitelj herpesvirusa, poput herpesa simplexa 1 ili virusa EBV. Svi ti virusi dobro su prošireni među ljudima. Ovisno o državi i socioekonomskom statusu, od 50 do 100% svih ljudi na svijetu zaraženo je njima. Kao i svi herpes virusi, CMV se nakon primarne infekcije trajno nastanjuje u organizmu i do kraja života opstaje u njemu u latentnom obliku. U slučaju stresa, bolesti ili bilo kojeg drugog razloga koji može narušiti imunitet, ti virusi se reaktiviraju.

"To jako dobro znaju svi koji su ikad imali herpes zoster, koji uzrokuje virus Varicella-zoster, također iz grupe herpes virusa, ili herpes na usni koji uzrokuje herpes simplex 1.

CMV je posebno opasan ako se prva infekcija dogodi kod trudnica, jer može proći kroz posteljicu i ugroziti plod. Zapravo je infekcija CMV-om u trudnoći i po porodu glavni virusni uzročnik malformacija i trajnih oštećenja kod novorođenčadi, najčešće neuroloških", ističe Juranić Lisnić.

Trudnoća se smatra faktorom rizika tijekom bilo kakve infekcije. Međutim, točni mehanizmi kako CMV i drugi virusi ugrožavaju trudnoću za sada još nisu dobro razjašnjeni. Još manje se zna o tome može li taj široko rasprostranjen virus inficirati jajnike. Za neke druge viruse, poput virusa zaušnjaka ili Zika virusa, poznato je da mogu inficirati jajnike i dovesti do neplodnosti. No sami mehanizmi kako se to događa i kako to spriječiti su također slabo istraženi.

"Mi smo u našem radu istraživali upravo to. Može li CMV doći do jajnika i, ako da, koje su posljedice? Pokazali smo da CMV vrlo brzo dolazi do jajnika i vrlo dobro ih inficira (infografika dolje, smeđe točke su virusom inficirane stanice). Međutim, ne inficira sve strukture u jajniku jednako dobro. Naime, odlično inficira žuta tijela, a izbjegava folikule. Žuta tijela su endokrine strukture koje održavaju trudnoću, a folikuli su mjesta u kojima se čuvaju jajne stanice. Mi smo pokazali da je infekcija jajnika tijekom trudnoće još snažnija nego kod životinja koje nisu trudne, a rezultira nemogućnošću inficiranih žutih tijela da proizvode hormon progesteron koji održava ranu trudnoću", kaže naša sugovornica.

Prirodna zaštita razvijena evolucijom

Hrvatskom timu posebno je zanimljivo bilo saznanje da virus ne napada folikule.

"Naime, to podrazumijeva da CMV može uzrokovati gubitak trudnoće, što jest strašno, ali da žena ipak nakon infekcije može opet zatrudnjeti. Kada bi se inficirali i folikuli, to bi moglo rezultirati trajnim sterilitetom. Mi smo primijetili da CMV u pravilu ne inficira folikule, iako se folikuli često nalaze blizu ili odmah pokraj inficiranih žutih tijela, pa nas je zanimalo zašto. Ustanovili smo da postoji niz evolucijski starih imunoloških mehanizama kojima se folikuli štite. To i nije čudno ako se uzme u obzir to da herpes virusi koevoluiraju s nama već milijunima godina, iz čega proizlazi da nas ne bi ni bilo da nismo razvili mehanizme kojima ćemo održati svoj reproduktivni potencijal. Međutim, korisno je znati koji su to mehanizmi, jer tako učimo o našem reproduktivnom i imunološkom sustavu te možemo pronaći uzroke neplodnosti. Otkrili smo da je najvažniji faktor u zaštiti folikula od infekcije interferon beta. Interferoni su evolucijski jako stari, ali i jako moćni antivirusni čimbenici, koje luče sve naše stanice u tijelu", pojasnila je Juranić Lisnić.

Otkrića mogu dovesti do razvoja lijekova

Spoznaje do kojih je došao naš tim trebale bi omogućiti razvoj lijekova u budućnosti.

"Razumijevanje kako do nečega dolazi je nužan preduvjet za razvoj terapija. Recimo sada, kada znamo da je za zaštitu folikula od infekcije CMV-om izuzetno bitan interferon beta, možemo istražiti mogućnost davanja rekombinantnog interferona kao terapije. Također, pokazali smo da davanjem progesterona trudnim životinjama uspijemo očuvati trudnoću, pa se i takva terapija može razmotriti u slučaju infekcije CMV-om tijekom trudnoće. Naravno, svaki terapeutski postupak treba se dodatno ispitati kako ne bi radio veću štetu nego korist, ali ovo istraživanje dalo je nekoliko ideja u kojem se smjeru može dalje istraživati - što terapijske postupke što mehanizme infekcije i razvoja bolesti kod drugih virusa", tumači Juranić Lisnić.

Probleme bi mogao uzrokovati i koronavirus

Riječka znanstvenica kaže da virus SARS-CoV-2 još nisu istraživali u ovom kontekstu, međutim tkiva ženskog spolnog sustava sadrže receptor ACE2, što znači da bi mogla biti podložna infekciji njime.

"Na Medicinskom fakultetu u Rijeci posjedujemo miševe koji eksprimiraju humani receptor ACE2, stoga su i dobar model za istraživanje SARS-CoV-2 virusa. Međutim, za infekciju miševa tim virusom treba nam eksperimentalni laboratorij tip BSL3. Kao što vidite, u Rijeci postoji nekoliko grupa koje rade izvrsnu eksperimentalnu medicinu, virologiju i imunologiju te već godinama pripremamo projekt izgradnje i razvoja translacijskog centra TransMEDRI, koji bi sadržavao i BS3 laboratorije, kao i odjele za klinička ispitivanja. Smatramo da je takav jedan centar s takvim laboratorijima od strateške važnosti za Hrvatsku, tim više što smo zemlja orijentirana na more i na turizam, pa je i logično da jedan takav centar bude na Jadranu u okruženju koje je relevantno na svjetskoj razini u virusnoj imunologiji i biologiji. TransMEDRI centar i BSL3 eksperimentalni laboratorij omogućio bi nam da u budućoj pandemiji odmah reagiramo i počnemo provoditi istraživanja na novom pandemijskom virusu čim se pojavi te da ostvarimo još bližu suradnju s Kliničkim bolničkim centrom. Mi i sada istražujemo SARS-CoV-2, ali ne možemo raditi sve pokuse koje bismo željeli. Što se tiče samog SARS-CoV-2, s obzirom na njegovu proširenost, još ćemo godinama otkrivati koje su sve posljedice infekcije tim virusom ostavile na nas. Međutim, dobra strana je ta da SARS-CoV-2, barem po sadašnjim saznanjima, nije perzistentan virus poput CMV-a, pa bi i posljedice mogle biti prolazne. Ali, to tek treba istražiti!" poručuje Juranić Lisnić.

Vanda Juranić Lisnić i Marija Mazor

Većina posla odrađena je u Rijeci

Nova studija je prvi detaljan rad koji objašnjava mehanizme djelovanja CMV-a na ženski reproduktivni sustav i uglavnom je napravljena u Hrvatskoj, uz financiranje Znanstvenog centra izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva i Hrvatske zaklade za znanost.

"Naravno, znanost je multinacionalna, pa imamo i nekolicinu suradnika iz Europe, međutim velika većina pokusa napravljena je u Rijeci", ponosna je naša sugovornica.

Rad ima tri prva autora, a svi su zaposlenici Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci:  izv. prof. Jelena Tomac, dr. sc. Marija Mazor i doc. dr. sc. Berislav Lisnić, koji su uz Juranić Lisnić i prof. Jonjića proveli veliku većinu istraživanja.