PRVA cjepiva koja bi trebala stići u Hrvatsku najvjerojatnije će biti ona koja su razvili Pfizer-BioNTech i Moderna.

Oba cjepiva temelje se na istom principu glasničke ribonukleinske kiseline (mRNA) pa je zanimljivo znati kada stižu, kako funkcioniraju, kako se proizvode, koliko su učinkovita, sigurna itd.

Masovno cijepljenje trebalo bi omogućiti postupno ublažavanje epidemioloških mjera i normalizaciju života koju svi toliko priželjkujemo i trebamo.

Kada stižu prva cjepiva i tko će ih dobiti?

Prema Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo (HZJZ), Hrvatska je ukupno naručila 5.6 milijuna doza cjepiva raznih proizvođača, a cijepljenje bi moglo započeti Pfizerovim cjepivom koje bi početkom siječnja trebalo prvo stići u 125.000 doza.

Osim Pfizerovog cjepiva, Hrvatska je naručila i Modernino. Ono bi u prvoj isporuci u siječnju također trebalo stići u 125.000 doza. No točni datumi za ove isporuke još nisu definirani.

Budući da se oba cjepiva daju u dvije doze, ona bi trebala biti dostatna za procjepljivanje 125.000 ljudi, što znači da bi trebala biti dovoljna za najrizičnije – medicinske djelatnike, štićenike i djelatnike domova za starije te najrizičnije u općoj populaciji.

Kako budu stizale nove isporuke cjepiva, što uključuje i ona kompanija AstraZeneca te Johnson&Johnson, cijepit će se i ostali u stanovništvu – od najrizičnijih prema manje rizičnima.

Cjepiva će biti besplatna, a cijepljenje, koje će najvjerojatnije potrajati veći dio 2021. godine, bit će dobrovoljno. Cjepiva za sada nisu namijenjena mlađima od 18.

Koliko su mRNA cjepiva učinkovita?

Oba cjepiva, Pfizerovo i Modernino, pokazala su veliku učinkovitost, značajno veću od 50%, koliko zahtijevaju regulatorne agencije u SAD-u i EU.

U trećoj fazi kliničkih istraživanja, koja je provedena na 30.000 ljudi u SAD-u, Modernino cjepivo pokazalo je učinkovitost od 94.5%.

Cjepivo koje je razvio Pfizer-BioNTech u trećoj fazi kliničkih istraživanja na uzorku od 43.538 sudionika u SAD-u i u svijetu pokazalo je učinkovitost od 90%.

Učinkovitost od 94.5% u slučaju Pfizerovog cjepiva znači da je među 30.000 sudionika ispitivanja u tjedan dana od cijepljenja 95 ljudi razvilo covid-19, pri čemu je 90 bilo iz skupine koja je dobila lažno cjepivo, odnosno placebo, a samo pet iz skupine koja je dobila pravo cjepivo.

Kada budu primijenjena u općoj populaciji, cjepiva bi se mogla pokazati nešto manje učinkovitima.

Incidencija covida-19 nakon prve doze Pfizerova cjepiva (crveno - kod onih koji su dobili placebo; plavo - kod onih koji su dobili cjepivo)

Kako djeluju cjepiva na bazi mRNA?

Cjepiva generalno sadrže sastojke koji ljudski obrambeni mehanizam treniraju da prepozna prisutnost virusa te da razvije potrebnu imunosnu reakciju kojom će zaustaviti infekciju.

Tradicionalna cjepiva sadrže oslabljene viruse ili pak inaktivirane antigene, proteine virusa po kojima ih organizam može prepoznati.

Cjepivo mRNA je cjepivo nove generacije i sadrži genski kod koji u ljudskim stanicama kodira proizvodnju specifičnih proteina virusa. Jedan takav protein je S, što dolazi od riječi spike, odnosno šiljak. To je protein kojim se virus SARS-CoV-2 vezuje za ljudsku stanicu i ulazi u nju. Kada dio mRNA u ljudskoj stanici uzrokuje stvaranje proteina S, organizam će ih prepoznati kao strana tijela pa će proizvesti protutijela kojima će ih blokirati. Kada kasnije u organizam dospije pravi virus SARS-CoV-2, protutijela će prepoznati taj isti protein S i neutralizirati virus, odnosno spriječiti njegovo vezanje na stanicu i posljedičnu infekciju stanice. Virus, ako ne može ući u stanicu, ne može se više ni umnožavati pa je neutraliziran.

Mogu li mRNA cjepiva uzrokovati covid-19?

Budući da mRNA cjepiva ne sadrže viruse, već samo djeliće njihovih genskih kodova, ona ne mogu uzrokovati covid-19.

Nakon što se cjepivo ubrizga u mišić ruke, unesena mRNA pokrenuti će stvaranje proteina S koje će vrhunac dosegnuti kroz dan do dva, ali može potrajati još par dana.

Koje su moguće nuspojave mRNA cjepiva protiv covida-19?

Klinička istraživanja i dosadašnja kampanja cijepljenja mRNA cjepivom, koja je u tijeku u Velikoj Britaniji, provedene na više desetaka tisuća sudionika istraživanja i opće populacije, pokazale su da su nuspojave ovog cjepiva uglavnom blage. Do sada u istraživanjima i tijekom cijepljenja nije zabilježena nijedna od nuspojava najvišeg 4. stupnja, što znači da bi bile opasne po život ili bi zahtijevale hospitalizaciju.

Prema američkoj Agenciji za hranu i lijekove (FDA), nuspojave se dijele na skali od jedan do četiri, s time da postoji i svojevrstan nulti stupanj tzv. lokalnih reakcija kao što je crvenilo na mjestu uboda. Nuspojave 1. stupnja su blage i podrazumijevaju simptome poput blage osjetljivosti na dodir na mjestu cijepljenja. Nuspojave 2. stupnja smatraju se umjerenima, a podrazumijevaju osjećaj neugode i korištenje lijekova protiv bolova. Teškim nuspojavama smatraju se one koje podrazumijevaju otežano obavljanje uobičajenih aktivnosti i zahtijevaju uzimanje jačih lijekova protiv bolova. Teškim nuspojavama 4. stupnja smatraju se one zbog kojih je potrebna hospitalizacija, a koje mogu ugroziti život.  

Najčešće neugodne nuspojave cjepiva protiv covida-19 slične su kao kod drugih cjepiva, a uključuju otekline na mjestu davanja cjepiva, crvenilo, svrbež, groznicu i bol koja može potrajati, a koje su sve zapravo posljedica lokalne aktivacije imunosnog sustava. Liječnici uglavnom savjetuju stavljanje hladnih obloga na mjestu davanja cjepiva.

Prema priopćenju Pfizer-BioNTecha, stope težih nuspojava poput izraženijih bolova u kliničkim ispitivanjima na više desetaka tisuća ispitanika bile su niže od 2%, a samo su se umor i glavobolja pojavljivali nešto češće.

Moderna je zabilježila nešto viši postotak ozbiljnijih nuspojava koje uključuju umor i mialgiju, odnosno bolove i slabost mišića, koji su se dogodili kod 9% do 10% cijepljenih.

To znači da je učestalost nuspojava nešto veća kod Moderninog cjepiva nego kod Pfizer-BioNTechovog. Tu treba istaknuti da navedene ozbiljnije nuspojave pripadaju 3. stupnju klasifikacije neželjenih reakcija prema FDA-u te da one ne ugrožavaju život, već samo uzrokuju neugode.

Koje su posljedice covida-19?

Kako bi se ispravno shvatile koristi od cjepiva, uzimajući u obzir i njihove nuspojave, potrebno je usporediti nuspojave s posljedicama covida-19.

Prije svega važno je istaknuti da je dojam da velika većina inficiranih prođe bez ikakvih simptoma netočan. Jedan novi sustavni pregled 94 studije, objavljen u časopisu PLOS Medicine, pokazao je da samo 20% zaraženih tijekom infekcije nema nikakvih simptoma.

Koliki će postotak svih zaraženih umrijeti (IFR) u nekoj zemlji, ovisit će o brojnim čimbenicima, prije svega o udjelu starijih u populaciji, ali i o mogućnostima zdravstvenih sustava da se nose s epidemijom. Jedan novi sustavni pregled 113 studija IFR-a po dobnim skupinama, objavljen u časopisu European Journal of Epidemiology pokazao je da je IFR vrlo nizak za mlade - 0.002% za one u dobi do 10 godina te 0.01% u dobi od 25. No, s godinama IFR raste eksponencijalno pa tako doseže 0.4% u dobi od 55 (što je četiri puta više nego u općoj populaciji kod teške gripe), 1.4% u dobi od 65, 4.6% u dobi od 75 i 15% u dobi od 85.

Rezultati iste studije pokazuju da je covid-19 opasan ne samo za starije, nego i za odrasle osobe srednje dobi, za koje je stopa smrtnosti od infekcije za dva reda veličine (100 puta) veća od godišnjeg rizika od smrtonosne automobilske nesreće i daleko veća nego od sezonske gripe.

Osim toga, treba imati na umu da dugoročne posljedice covida-19 još uvijek nisu dovoljno istražene. Stručnjaci Klinike Mayo upozoravaju da dio oboljelih razvija tzv. dugi covid, kod kojeg simptomi poput problema s pamćenjem, gubitka kose, iscrpljenosti, otežanog disanja te bolova u grudima i zglobovima, mogu potrajati mjesecima. Također, ističu da virus SARS-CoV-2 može oštetiti pluća, srce i mozak čak i kod mlađih koji su ga preboljeli s blagim simptomima.

Do sada je opisano i kako virus napada i oštećuje endotelne stanice koje su široko rasprostranjene po tijelu i, primjerice, tvore unutrašnjost krvnih žila.

Što predstavlja gubitak njuha?

Nadalje, gubitak njuha bi mogao biti indikator je da je virus možda ušao u stanice njuha koje predstavljaju direktan ulaz virusa u središnji živčani sustav. Poznato je kako mnoge neurodegenerativne bolesti imaju nepoznate uzročnike, između ostalog sumnja se i na viruse koji puno godina ranije (čak i po nekoliko desetljeća) napadaju naš organizam. Stoga će se prave dugoročne posljedice infekcije covidom-19 sigurno pratiti i pojavljivati još godinama. Prema nekim studijama već danas je u populaciji koja je preboljela covid-19 u prvom valu povećana učestalost inzulta i infarkta što ne iznenađuje s obzirom na prije spomenute stanice koje virus oštećuje.

Važno je istaknuti da je pogrešna raširena predodžba da od covida-19 umiru samo stari i bolesni koji bi ionako ubrzo umrli. Istraživanja koja su proveli patolozi pokazala su da bi ljudi koji su umrli od covida-19 u prosjeku mogli poživjeti još desetak godina.

Drugim riječima, ocjena je da svi stariji od 18 mogu imati veće koristi nego štete od cijepljenja, a to posebno vrijedi za sredovječne, starije i druge rizične.

Što ako imate povijest jakih alergijskih reakcija?

Neki lijekovi, pa i hrana, dodaci hrani i cjepiva mogu izazvati alergijske reakcije koje mogu biti lakše poput osipa ili teške poput anafilaktičkog šoka.

Ljudi koji imaju poznatu povijest jakih alergija na cjepiva ili lijekove ne bi trebali primiti nova cjepiva protiv covida-19. Njima stručnjaci savjetuju da odgode cijepljenje dok uzroci alergijskih reakcija ne budu bolje razjašnjeni.

Na mogućnost jakih alergijskih reakcija ukazalo je masovno cijepljenje Pfizerovim cjepivom koje je započelo u Velikoj Britaniji. Naime, dvoje medicinskih djelatnika s poznatom povijesti jakih alergija razvilo je jaku alergijsku reakciju, anafilaksu. Budući da su bili spremni na takvu mogućnost, liječnici koji su ih cijepili dali su im potrebne lijekove.

Kako cjepiva generalno mogu uzrokovati alergijske reakcije kod osjetljivijih ljudi, pravilo je da se daju u prisutnosti stručnog medicinskog osoblja kao što su liječnici obiteljske medicine.

Koje su moguće dugoročne nuspojave?

Mnoge ljude zabrinjava mogućnost da bi mRNA cjepiva mogla imati dugoročne nuspojave. Važno je znati da se one uglavnom ispoljavaju najduže dva mjeseca nakon davanja cjepiva. No, od kliničkih ispitivanja do danas prošlo je znatno više od dva mjeseca, a kod sudionika, koji se i dalje prate, nisu uočene takve neželjene reakcije. Prema američkoj agenciji za hranu i lijekove FDA-u, istraživanja su pokazala da je cjepivo Pfizer-BioNTecha imalo nešto manje nuspojava nakon davanja druge doze.

Pritom treba istaknuti da je većina sudionika ispitivanja izjavila da te nuspojave nisu bile strašne te da su uglavnom prolazile kroz dan ili dva.

Ipak, kada cjepivo, testirano na nekoliko desetaka tisuća sudionika ispitivanja, krene u masovnu primjenu može se očekivati da se mogu pojaviti neke vrlo rijetke nuspojave. Stoga se one nastavljaju pratiti u procesu koji se naziva četvrtom fazom ispitivanja.

Može li genski kod virusa ući u ljudsku DNA i uzrokovati dugoročne nuspojave?

Kada je riječ o dugoročnim nuspojavama, neki ljudi boje se da bi se genski kod virusa mRNA mogao ugraditi u ljudsku DNA, odakle bi nakon dužeg vremena mogao uzrokovati probleme koji se nisu stigli očitovati tijekom kliničkih istraživanja.

Naime, neki virusi, poput retrovirusa, imaju sposobnost upisivanja dijelova svojih kodova u ljudsku DNA.

No, u slučaju SARS-CoV-2, koji je RNA virus, taj strah nije opravdan jer bi za to bio potreban enzim koji prepisuje virusnu RNA u DNA, a on ne postoji ni u ljudskom organizmu ni u samom virusu SARS-CoV-2.

Osim toga, mRNA je nestabilna tako da se u ljudskim stanicama relativno brzo razgrađuje i nestaje, baš kao i vlastita, ljudska RNA.

Uzrokuju li mRNA cjepiva sterilnost?

>>Bivši djelatnik Pfizera širi priče o cjepivu i neplodnosti. Štagljar: To je laž

Medijima i društvenim mrežama posljednjih se dana proširila vijest da je 72-godišnji bivši (otpušteni) potpredsjednik Pfizera Michael Yeadon ustvrdio da cjepivo te kompanije uzrokuje neplodnost kod žena. Ta tvrdnja temelji se na hipotezi da je protein S virusa SARS-CoV-2 jako sličan proteinu Syncytin-1 koji se nalazi u ljudskoj placenti gdje igra važnu ulogu u njezinoj zdravoj funkciji. Prema toj hipotezi, protutijela koja će naš organizam stvoriti u reakciji na protein S navodno će također prepoznati Syncytin-1 u placenti te će ga blokirati, što bi moglo uzrokovati neplodnost kod žena.

No to je neistina jer bi u tom slučaju i sam virus SARS-CoV-2, koji na površini ima isti taj protein S, uzrokovao neplodnost, za što nema nikakve potvrde. U svijetu su dosad milijuni žena preboljeli covid-19, a nema dokaza da je kod nekih od njih uzrokovao neplodnost.

Osim toga, eksperimentalno je utvrđeno da protutijela protiv proteina S ne prepoznaju Syncytin-1 niti se na njega vežu.

Zašto je dobro cijepiti se čak i ako ste preboljeli covid-19?

Stručnjaci preporučuju da se cijepe čak i oni koji su već preboljeli covid-19. Naime, postoji mogućnost da će cjepiva protiv covida-19 pružiti jači i dugotrajniji imunitet od oporavka od same bolesti.

Većina ljudi koji se oporave od covida-19 vjerojatno ima određeni stupanj zaštite od ponovnog oboljenja. No, snaga i trajnost te zaštite za sada su još uvijek otvorena pitanja. Neke studije sugeriraju da virus SARS-CoV-2 može ometati imunološko pamćenje, što znači da bi ljudi koji su ga preboljeli mogli biti ponovno inficirani.

Jesu li mRNA cjepiva napravljena na brzinu?

Dio javnosti zabrinjava brzina kojom su razvijena mRNA cjepiva, osobito zato što je riječ o relativno novoj tehnologiji.

Istina je da su sva cjepiva u ovoj pandemiji, uključujući i ona na bazi mRNA, razvijena neuobičajeno brzo. No razlog tome nije površnost, već to što su u razvoj cjepiva protiv covida-19, zbog enormne ugroze koju je ta bolest uzrokovala, uložena sredstva i energija bez presedana u povijesti.

Puno vremena uštedjelo se tijekom istraživanja, među ostalim i time što je puno toga odrađeno računalno čime su izbjegnuti pokušaji i pogreške. Također, neke birokratske procedure su skraćene, no to nije utjecalo na rezultate kliničkih istraživanja.

Pritom treba imati na umu da razvoj cjepiva na bazi mRNA nije krenuo od nule. Istraživanja djelovanja mRNA započela su 1990., a prvi lijek na bazi RNA, Fomivirsen koji blokira prevođenje mRNA citomegalovirusa, odobren je još 1998. godine.

Osim toga znanstvenicima su neke slične tehnologije već otprije poznate iz epidemija MERS-a i SARS-a koje uzrokuju koronavirusi slični SARS-CoV-2.

Konačno, proizvodnja ovih cjepiva lakša je i brža od proizvodnje cjepiva utemeljenih na umrtvljenim virusima.

Ipak, istina je da su mRNA cjepiva protiv covida-19 prva te vrste koja su registrirana za masovno procjepljivanje.

Kako se proizvode mRNA cjepiva?

Virus SARS-CoV-2 kao genski kod ima RNA. Taj RNA se u laboratoriju uz pomoć enzima (kojih nema u ljudskom organizmu) prepiše u DNA. Iz DNA se potom odabere gen za kodiranje proteina koji bi u ljudskom organizmu trebao potaknuti imunosnu reakciju. U ovom slučaju to je gen za kodiranje proteina S. Taj gen potom se ubacuje u tzv. plazmid bakterije, malenu kružnu molekulu koja sadrži kodove za određena svojstva koja se mogu razmjenjivati među bakterijama bez procesa razmnožavanja, odnosno nasljeđivanja. Ona nije sastavni dio osnovnog genskog koda bakterije.

Plazmid s kodom za stvaranje proteina S potom se ubacuje u neku uobičajenu bakteriju kao što je E. coli, čime ona postaje proizvođač gena za protein S.

Kako nastaju virusni proteini u stanicama i kako se koriste u cjepivima?

Ljudska DNA, genska uputa, spremljena je u jezgri stanica. Dio upute za izradu proteina (gen) prepisuje se u molekulu RNA koja potom odlazi u citoplazmu, gdje tu uputu ribosomi prepisuju u protein.

U slučaju mRNA cjepiva, umjesto s gotovim proteinima virusa, ljudi se cijepe mRNA molekulama, zapakiranim u ovojnice liposome. Liposomi se spoje sa staničnom membranom, mRNA koja sadrži uputu za virusni gen uđe u citoplazmu i ti je naši ribosomi prevedu u protein.

Prednost ovog postupka je ta što naše stanice služe kao tvornice proteina, umjesto da se ti isti proteini moraju proizvoditi in vitro u laboratoriju. Takva cjepiva obično se mogu proizvesti brže od onih koja moraju sadržavati virusne proteine.

Ne postoji opasnost da će mRNA trajno nastaviti kodiranje proteina S. Ona je vrlo nestabilna tako da će se relativno brzo raspasti.

Zašto se mRNA cjepiva moraju pohranjivati na izuzetno niskim temperaturama?

Kako je rečeno u prethodnom poglavlju, RNA i mRNA su nestabilne molekule. Stoga se cjepiva koja sadrže mRNA moraju pohranjivati na vrlo niskim temperaturama od -20 ℃ ili čak -70℃.

To je važno znati jer bi ljudi koji se naruče za cijepljenje trebali poštovati zakazane termine kako ne bi zakomplicirali već ionako zahtjevnu dostavu i pohranjivanje cjepiva kod liječnika. Kada bi cjepivo neko duže vrijeme bilo izloženo sobnoj temperaturi, mRNA bi se počela raspadati pa bi cjepivo izgubilo učinkovitost.