ENGLESKI liječnik Thomas Dimsdale bio je nervozan. Bila je večer, 12. listopada 1768. godine i Dimsdale je pripremao caricu Rusije Katarinu Veliku za njen medicinski postupak. S tehničke strane, ono što je planirao bilo je jednostavno, medicinski razumno i minimalno invazivno.

Bila su potrebna samo dva ili tri mala reza u Katarininu ruku. Ipak, Dimsdale je imao dobar razlog za zabrinutost jer će u te rezove nanijeti nekoliko krastavih mjehurića prepunih variole, virusa odgovornog za velike boginje i smrt gotovo trećine osoba koje se njime zaraze. Iako će Katarinu zaraziti na njen zahtjev, Dimsdale je bio tako zabrinut za ishod da je potajno dogovorio kočiju kojom će se odvesti iz Sankt Peterburga ako stvari pođu po zlu, započinje Wired priču o cijepljenju.

Ono što je Dimsdale planirao alternativno se nazivalo variolacija ili cijepljenje. Iako je bilo opasno, ipak je predstavljalo vrhunsko medicinsko dostignuće u to vrijeme. Tijekom variolacije, liječnik prebacuje prištiće velikih boginja s bolesne osobe na zdravu zato što je - iz razloga koje tada nitko nije razumio - variolirani pacijent obično razvio samo blagi slučaj velikih boginja i istodobno stjecao doživotni imunitet.

Ideja koja je tada zvučala ludo i opasno

Punih 28 godina kasnije, Edward Jenner poboljšao je ovo protocijepljenje otkrivši da bi mogao koristiti sigurniji, sestrinski virus variole, odnosno kravljih boginja za cijepljenje svojih pacijenata. No, originalna je variolacija, a ne Jennerovo cjepivo, prva utvrdila učinkovitost te lude i tada opasne ideje na koju se oslanjaju sva cjepiva - namjerna infekcija zdrave osobne oslabljenim patogenom kako bi se stvorio imunitet.

Suvremeni imunolozi toliko su unaprijedili ovaj spasonosni koncept da buduće cjepivo za covid-19 neće predstavljati rizik od širenja infekcije. Današnji inokulumi induciraju proizvodnju protutijela, a istodobno nisu sposobni za reprodukciju. Ali to nije bio slučaj kad su prvi put iskušani. Kad je Dimsdale cijepio Katarinu Veliku, njegov joj je postupak samo omogućio određenu prednost. On je znao da će se carica razboljeti.

Sulude, genijalne i neetične prve inokulacije

Dosad smo se toliko zbližili sa spasonosnim konceptom koji stoji iza cjepiva da je lako zaboraviti kako su te prve inokulacije morale biti sulude, genijalne i neetične. Čak je i Dimsdale, koji je postupak izveo tisuće puta, očito bio sumnjičav da bi se mogao izvući s vješala ako Katarinina variolacija loše završi. Pa ipak, ideja namjerne infekcije pacijenta smrtonosnim virusom da bi mu se pomoglo, možda i najveća ideja u povijesti medicine, prvo je pala na pamet nekom drugom, a ne Jenneru ili Dimsdaleu.

Najranija dokumentacija ukazuje da je počela u Kini, vjerojatno u jugozapadnim provincijama Anhuiju ili Jiangxiju te se potom kaskadno proširila svijetom. Kineski trgovci donijeli su variolaciju u Indiju i potom je proširili Afrikom. Afrički rob po imenu Onesimus, koji se vjerojatno rodio negdje u zapadnoj Africi, bio je cijepljen kao dijete 1721. godine, prije nego što su ga trgovci robljem doveli u Boston. Kad su ga doveli u Ameriku, Onesimus je svog gospodara Cottona Mathera poučio ovom postupku, a Mather je uspio uvjeriti američke liječnike u učinkovitost variolacije.

Konačno, kineski trgovci koji su išli Putem svile donijeli su inokulaciju u Tursku. Tamo su europski veleposlanici u 18. stoljeću naučili ovu tehniku i donijeli je u svoje zemlje. Ova kaskadna serija uvođenja prakse u kombinaciji s vremenom i putevima širenja ukazuje na to da je ideja potekla s jednog mjesta i u jednom trenutku. Vjerojatno i od jedne osobe, piše Wired.

"Ekscentričan i izuzetan čovjek"

Prema jednog legendi iz Sabranih komentara o velikim boginjama, knjige Yü Thien-Chhiha iz 1727. godine, prvi inokulator bio je "ekscentričan i izuzetan čovjek koji je postupak izveo iz alkemijskih spoznaja". Tko je bio taj "ekscentričan i izuzetan čovjek" koji je otkrio imunologiju jednim od najvećih i najsmjelijih eksperimenata u povijesti medicine?

Njegovo ili njeno ime ne samo da je davno zaboravljeno, nego vjerojatno nikad nije ni zapisano. Međutim, legende i drevne kineske medicinske rasprave omogućavaju izradu vjerojatne biografije za nekoga koga možemo jednostavno nazvati "izvanrednim čovjekom", prema legendi Thien-Chhiha ili ukratko X.

X je možda bio iscjelitelj, putnik i netko tko je vjerovao u prakse izvan suvremene kineske medicinske struje, piše biokemičar i povjesničar Joseph Needham. U vrijeme kad je X djelovao (uzmemo li Thien-Chhihovu legendu doslovno), mainstream kineska medicina čvrsto se temeljila na farmaciji, fizikalno terapiji i racionalnim tehnikama. Ali X je djelovao na rubu toga te kombinirao uobičajene medicinske metode s magijom.

Nepismeni genije bez ikakvog formalnog medicinskog obrazovanja

Možda je X bio ono što se u to doba nazivalo fangshijem, piše Chia-Feng Chang u djelu Aspekti velikih boginja i njihov značaj u kineskoj povijesti. Ali fangshi je riječ koja na određeni način prkosi prijevodu jer riječi kao što su egzorcist ili vrač nose negativniji prizvuk nego što je poželjno. On je bio putujući iscjelitelj, iako je svakako vjerovao u magiju, također je propovijedao i praktične medicinske ideale kao što su higijena i zdrava prehrana.

X vjerojatno nije imao nikakvo formalno medicinsko obrazovanje. Umjesto toga, svoje je tajne i prakse naučio od rođaka ili učitelja. Vjerojatno je bio nepismen ili gotovo nepismen, pa je svoje tehnike naučio i prenosio usmenom predajom. To dijelom objašnjava zašto njegovo ime nije zabilježeno. Čak i da je mogao dokumentirati svoja otkrića, on to vjerojatno ne bi učinio. Tradicionalno, fangshi kao što je bio X držao je svoje prakse i metode u tajnosti pred svima osim nekolicine učenika. Variolacija je možda bila ono što se naziva chin fang ili "zabranjeni recept", piše Needham u djelu Znanost i civilizacija u Kini.

Chin fang bio je "povjerljivi lijek koji se prenosio s majstora na šegrta, ponekad zapečaćen krvlju". Na neki način, X je bio sličan modernom zapadnjačkom mađioničaru. Njegove su tajne bile njegova egzistencija. Otkrivanje tajne moglo je uništiti magiju, a sigurno bi naštetilo njegovom poslovanju.

Tradicija tajnosti

Fangshi tradicija tajnosti, zajedno s brojnim legendama oko inokulacije, izazvala je intenzivnu znanstvenu raspravu oko toga kad je točno počela variolacija. Najraniji pisani dokazi o cijepljenju potječu iz sredine 16. stoljeća. Medicinska rasprava iz 1549. godine pod naslovom O ospicama i velikim boginjama koju je napisao liječnik Wan Chhüan, opisuje transplantaciju velikih boginja na zdrave pacijente. No inokulacija je vjerojatno započela barem nekoliko generacija prije nego što je Chhüan spominje, jer piše kako je praksa mogla izazvati menstruaciju. Spoznaja o ovoj prilično specifičnoj nuspojavi ukazuje da su iscjelitelji prakticirali ovaj postupak već neko vrijeme.

Ali koliko dugo, stvar je rasprave. Prihvatimo li legende o variolaciji, praksa je počela već u 11. stoljeću. U jednom od popularnih izvora, dokumentiranom u djelu Zlatno ogledalo medicinske prakse koje je napisano 1749. godine, pustinjak koji je živio na svetoj planini u kineskoj provinciji Sichuanu, otkrio je variolaciju krajem prvog tisućljeća. Prema ovoj legendi, nastavlja Wired, iscjelitelj je uslišao molbu premijera Wang Tana i sišao s planine kako bi njegovu obitelj spasio od velikih boginja.

Gdje su zapisi?

Ipak, mnogi su znanstvenici sumnjičavi prema ovoj i sličnim pričama. Zašto ne postoje nikakvi zapisi o tako izvanrednom događaju kao što je inokulacija premijera? Zašto više od 500 godina nema dokaza o tako revolucionarnoj i učinkovitoj praksi kad postoje brojni i daleko stariji pisani dokumenti o liječenju velikih boginja?

Težina dokaza i iznenadna pojava dokumentacije ukazuju da se praksa prvi put pojavila krajem 15. ili početkom 16. stoljeća. Vjerojatno je X variolirao svog prvog pacijenta otprilike u isto vrijeme kad je Kolumbo stigao u Ameriku. No umjesto da zamagljuje početke variolacije, postojanje legendi može i samo biti dokaz. Ako su prvi iscjelitelji postojali izvan medicinskog mainstreama, njihovi prvi pacijenti bili su duboko sumnjičavi prema radikalnoj tehnici. Oni su opravdano oklijevali namjerno zaraziti sebe ili svoju djecu variolom. Dakle, poput svakog dobro putujućeg iscjelitelja, prvi inokulatori smišljali su priče kako bi osnažili vjerodostojnost postupka. To su bile "legende koje opravdavaju podrijetlo i funkciju", piše Chang.

"Nemamo jasnu priču o tome"

Kao što to svaki dobar trgovac zna, eliksir neće prodati tako što će reći da ga je sam pronašao. "Variolaciji je trebalo mnogo vremena i truda da bi stekla povjerenje i postala popularna", ističe Chang. Dio napora u stjecanju povjerenja uključivao je i mitove o nastanku. Ako je pacijent povjerovao da tajnoviti lijek potječe od ekscentričnog iscjelitelja koji je živio na svetoj planini prije nekoliko stoljeća, bilo je vjerojatnije da će ga isprobati. To nije nužno bila prijevara. Bio je to samo dobar način poslovanja.

Čak i ako su legende istinite te je X živio tisućama godina ranije nego što znanstvenici misle, još uvijek je morao otkriti variolaciju. Nažalost, kao što se ne zna njegovo ime, tako je izgubljeno i kako je došao do spoznaja o variolaciji.

"Što ih je natjeralo da probaju nešto tako čudno poput variolacije? Nažalost, nemamo jasnu priču o tome kao što imamo u Jennerovom slučaju", izjavila je za Wired autorica knjige Forgotten Disease: Illnesses Transformed in Chinese Medicine Hillary Smith.

Epidemija koja je poharala Kinu

Znamo mnoge tradicionalne kineske lijekove koje je iscjelitelj kao što je X primjenjivao, što ga je u kombinaciji s onim što je znao o velikim boginjama moglo dovesti do izvanrednog zaključka. Velike boginje u Kinu su došle nakon kampanja generala Ma Yüana za osvajanje današnjeg Vijetnama oko 42. godine, smatra kineski filozof iz četvrtog stoljeća Ko Hung. Hung je 340. godine napisao da je Yüanovu vojsku zahvatila bolest dok je napadala pljačkaše te su vojnici donijeli bolest kući.

Uslijedila je epidemija koja je poharala Kinu. Velike boginje tako su sveobuhvatno ubijale ili imunizirale populaciju da su prošla stoljeća prije nego što je prosječna dob zaraženih osoba počela padati. Do 1000. godine, velike boginje tako su temeljito opustošile zemlju da su samo djeca imala dovoljno slab imunološki sustav da su se mogla zaraziti. Svi ostali su bili ili mrtvi ili imunizirani.

Bolest je postala tako endemska da su je kineski liječnici smatrali neizbježnom. Vjerovali su da sva djeca moraju proći kroz bolest i nazivali su velike boginje "vratima za ljude i duhove". Sa stopom smrtnosti od 30 posto, epidemije su imale tragične posljedice. Samo tijekom jednog ljeta 1763. godine, variola je usmrtila 17.000 djece u Pekingu.

Bolest kao izvorni grijeh

Neizbježnost velikih boginja u kombinaciji sa sklonošću prema djeci, navela je mnoge da povjeruju kako je bolest svojevrsni izvorni grijeh. Do prijelaza tisućljeća, liječnici su bili uvjereni da velike boginje uzrokuje neka vrsta "fetalnog toksina", koji će se poput puberteta pojaviti u nekom trenutku u ranoj dobi. U pokušaju da se ukloni taj toksin, liječnici su provodili opsežno "čišćenje prljavštine" kod novorođenčadi.

Istodobno su iscjelitelji kao što je bio X shvatili da se bolest može prenositi s čovjeka na čovjeka i da se ne može dobiti dvaput. Oni koji se nisu razboljeli (Mandžuri su ih zvali "sirova tijela") bježali su kad bi se pojavila epidemija, a oni koji su preživjeli bolest ("kuhana tijela") brinuli su se o bolesnima. Hung je već 320. godine zapisao: "Neki mogu sigurno proći kroz najgore epidemije, pa čak i dijeliti krevet s bolesnikom, a sami se neće zaraziti".

Razlika između kineske i zapadne medicine

Razumijevanje ovih pojmova temeljno je za načela inokulacije, ali nije bilo ograničeno samo na Kinu. Dakle, možda su X-u pomogla vjerovanja specifična za tradicionalnu kinesku medicinu. Jedna drevna kineska medicinska tehnika koju je X možda prakticirao nazivala se "yi tu kung tu" ili "borba otrovom protiv otrova". Stoljećima su medicinski iscjelitelji u Kini miješali čajeve poznatih otrova kao što su kamptotekin i zimzelen u borbi protiv raka, pa ideja da se smrtonosna tvar može koristiti kao lijek možda X-u nije bila tako strana kao što je bila u drugim kulturama.

Naravno, postoji značajna razlika između otrovnih čajeva za bolesne pacijente i davanja smrtonosnog patogena potpuno zdravim osobama. Pa ipak, bilo je to u skladu s kineskom tradicionalnom medicinom koja se uglavnom oslanja na preventivnu skrb, za razliku od tadašnjeg fokusa zapadnjačkih liječnika na reaktivno liječenje.

Neobične metode 

Možda nikad nećemo točno znati što je motiviralo ili nadahnulo prve inokulatore, ali kako je X bio svjestan prijenosa s osobe na osobu, ako je znao da se osoba može zaraziti samo jednom, da će se dijete gotovo sigurno prirodno zaraziti, ako je vjerovao u učinkovitost otrovnih lijekova i imao sklonost preventivnoj skrbi, sve je ukazivalo na pronicljivu opservaciju.

Možda je X pratio braću i sestre kako prenose posebice blagi oblik velikih boginja među sobom i sugerirao očajnim roditeljima da ne bježe od neizbježnog, nego da se protiv otrova bore otrovom i da svoju djecu povedu kroz vrata za ljude i duhove. Ili je to barem X tako zamišljao. Kao i svaki dobar putujući vrač, ovaj iscjelitelj je osmislio priču kako bi uvjerio skeptične roditelje.

Rana tehnika variolacije bila je nošenje rabljene odjeće pacijenta zaraženog velikim boginjama, piše Needham. Ali X nije jednostavno svome pacijentu dao staru odjeću. Rani iscjelitelji izvodili su dramatične inokulacije na povoljne datume. Sagorijevali su tamjan, palili novac, izgovarali vradžbine i pozivali bogove i božice odgovorne za velike boginje da zaštite dijete. Potom su im dali odjeću i čekali.

Nepromišljeni eksperiment koji je - uspio

Ako je X-ov prvi pacijent prošao kroz tipičnu inokulaciju, do petog dana dijete je imalo vrućicu i okrugle gnojne mjehuriće. Ali umjesto mnoštva crnih mjehurića koji se pojavljuju u smrtonosnim slučajevima, X-ov pacijent imao bi samo poneki manji i svjetliji mjehurić. Čim bi X primijetio ove manje mjehuriće, znao bi da će dijete imati samo blagi slučaj bolesti. Tada bi bilo jasno da je ovaj nepromišljeni eksperiment uspio, ističe Wired.

Naravno, očito je bilo pitanje zašto? Zašto je dijete imalo blaži slučaj umjesto smrtonosnog? Zašto je variolacija sigurniji način zaraze velikim boginjama? X je svakako imao objašnjenje, ali vjerojatno nije bilo točno. Stvarni odgovor je u onome što epidemiolozi nazivaju krivuljom doze i odgovora.

Poput ruskog ruleta

Krivulja doze i odgovora je odnos između težine bolesti i količine početne doze. Ovo se razlikuje od "minimalno zarazne doze" koja mjeri najmanju količinu virusnih čestica koje možete primiti prije nego što se pojavi vjerojatnost od zaraze. Kod variole je minimalna zarazna doza oko 50 virusnih čestica ili viriona, što zvuči mnogo, ali treba imati na umu da tri milijuna viriona stane na vrh igle. Prema Rachael Jones, profesorici Sveučilišta Utah, jedan virion može teoretski zaraziti osobu, ali to je malo vjerojatno. Zarazna doza variole je poput igranja ruskog ruleta, što je više viriona, više je i metaka.

No, više viriona može značiti i težu bolest. I to je odnos koji krivulja doze i odgovora pokušava prikazati. Nažalost, krivulju doze i odgovora jako je teško uspostaviti izvan kliničkih uvjeta. Gotovo je nemoguće ustanoviti koju je dozu osoba prirodno primila, pa bi kvantificiranje doze i odgovora zahtijevalo namjerno zaražavanje skupine pacijenata određenom količinom patogena. To bi bilo problematično, posebice kod opasnih zaraznih bolesti kao što je variola.

Što je infektivna doza veća, to je lošija prognoza za pacijenta

Očito je da se ne može zaraziti ljude sve većim količinama variole i pratiti njihovu reakciju, ali studija na miševima otkrila je da vjerojatno postoji korelacija između zarazne doze virusa i težine bolesti. Male količine variole ubrizgane miševima izazivale su blago ili asimptomatsko oboljenje, dok su veće doze bile u pravilu fatalne.

Teško je definitivno utvrditi krivulju doze i odgovora, ali dokazi ukazuju na to da što je veća infektivna doza variole, to je lošija prognoza za pacijenta. Mark Nicas, profesor emeritus na UC Berkeleyju, koji istražuje izloženost patogenima i procjenu rizika, kaže da veza između veličine početne doze i ozbiljnosti bolesti vjerojatno postoji za sve patogene.

Krivulja doze i odgovora kod variole vjerojatno objašnjava zašto je X-ov pacijent imao samo blagi obliku bolesti i zašto je variolacija djelovala. Odabirom odjeće pacijenta koji je imao blaži slučaj, X je nesvjesno iskoristio dva temeljna načela variole. Prvo, pacijenti s blagim bolestima imaju manje viriona u svojim mjehurićima i drugo, kako je odjeća stajala, tako su mnogi virioni odumirali. Zbog toga bi X-ov pacijent inicijalno bio zaražen manjom dozom nego da se zarazio prirodnim putem. Doza je bila dovoljna visoka da potakne infekciju i proizvodnju antitijela, ali dovoljno niska da značajno smanji rizik od smrti.

Ključno iskustvo

Variolacija je počivala na ravnoteži. Presnažna doza dovela bi do ozbiljne bolesti, a preslaba ne bi stvorila antitijela. Kako su inokulatori stjecali iskustvo, usavršili su postupak izazivanja blage infekcije, ali čak i prvi inokulatori pisali su o stopi smrtnosti od dva do tri posto, a smrtnost kod prirodne zaraze bila je 30 posto. Najstarije upute za variolaciju sugeriraju odabir mjehurića kod najblažih slučajeva velikih boginja i propisuju odgovarajuću metodu za čuvanje i starenje krasti. Korištenjem ovih jednostavnih postupaka, inokulatori su nesvjesno provodili najranija virusna slabljenja. Do vremena Dimsdaleovih postupaka, manje od jednog pacijenta među njih 600 umrlo bi od varioliranih velikih boginja.

U konačnici, Dimsdale nije imao razloga za brigu. Katarina Velika imala je blagu bolest, a kočija za bijeg ostala je neiskorištena. Variolacija je bila tako uspješna da je Dimsdale kasnije rekao da je morao koristiti mikroskop kako bi vidio mjehuriće oko reza. U svome pismu Voltaireu, Katarina Velika je napisala da je "planina rodila miša" te da su antivakseri njene ere bili "neuki glupani ili jednostavno zli".

Jenner, čovjek koji je metodu nazvao cijepljenjem

Tri desetljeća nakon inokulacije Katarine Velike, Jenner je otkrio i popularizirao mjehuriće kravljih boginja kao zamjenu za kraste velikih boginja. Njegov postupak rezultirao je još sigurnijim inokulacijama, a Jenner je svoju metodu nazvao cijepljenjem. Kad je Louis Pasteur otkrio da može ublažiti i inokulirati i druge patogene, kao što su antraks i bjesnoća, Jennerov naziv se ustalio. Iako su imunolozi razvijali svoje tehnike, načelo koje stoji iza cjepiva uglavnom je ostalo isto otkako ga je X otkrio.

Izgleda iznenađujuće da se jedna od najgenijalnijih ideja u medicini pojavila kod nekoga tko je tako labavo vezao svoja uvjerenja za medicinu temeljenu na znanosti. Kao što Needham piše: "Ostaje paradoksalno da je cijepljenje nastalo među egzorcistima". No možda je ideja da se nekoga namjerno zarazi jednom od najsmrtonosnijih zaraznih bolesti bila toliko nečuveno opasna da je variolaciju mogao osmisliti i popularizirati samo netko izvan medicinskog mainstreama, zaključuje Wired.