Venecija nije osnovana na klasičan način kao većina gradova, s jasnim datumom i osnivačem. Nastala je postupno, kao rezultat bijega stanovništva pred ratovima i nestabilnošću u kasnoj antici.
U 5. stoljeću, nakon raspada Zapadnog Rimskog Carstva, područje sjeverne Italije bilo je izloženo čestim napadima germanskih i drugih plemena. Posebno su razorni bili upadi Huna pod Atilom oko 452. godine, a kasnije i Langobarda u 6. stoljeću.
Stanovnici obližnjih rimskih gradova poput Akvileje i Padove počeli su bježati prema sigurnijim područjima, močvarnim otočićima u Venecijanskoj laguni. Ta nepristupačna područja nisu bila zanimljiva osvajačima, što ih je činilo idealnim utočištem.
Na tim otočićima ljudi su počeli graditi privremena naselja, koja su se s vremenom pretvorila u trajne zajednice. Kuće su podizane na drvenim stupovima zabijenima u muljevito dno lagune, što je omogućilo stabilnu gradnju na vodi.
Kako su naselja rasla, razvijala se i trgovina, posebno zahvaljujući povoljnom položaju između Bizantskog Carstva i zapadne Europe. Venecija je postupno postala važna pomorska i trgovačka sila.
Tradicionalno se kao datum osnutka Venecije navodi 25. ožujka 421. godine. Taj datum potječe iz srednjovjekovnih zapisa i povezuje se s navodnim početkom gradnje crkve sv. Jakova (San Giacomo) na otočiću Rialto.
Međutim, povjesničari danas smatraju da je taj datum više simboličan nego stvaran. Venecija nije nastala u jednom trenutku, nego kroz proces koji je trajao desetljećima, pa i stoljećima.
Do 7. i 8. stoljeća Venecija se već profilirala kao organizirana zajednica s vlastitim vođama, a kasnije i duždevima. Iako formalno pod utjecajem Bizanta, postupno je stjecala sve veću autonomiju. U narednim stoljećima izrasla je u jednu od najmoćnijih trgovačkih republika u Europi, poznatu kao Mletačka Republika.
Venecija je bila ključna za hrvatsku povijest jer je stoljećima kontrolirala velik dio istočne obale Jadrana, uključujući Istru, Dalmaciju i brojne otoke. Njezina vlast, koja se postupno učvršćivala od srednjeg vijeka, snažno je utjecala na razvoj gradova poput Zadra, Splita i Dubrovnika (iako je Dubrovnik kasnije imao autonomiju).
Mletačka uprava ostavila je dubok trag u arhitekturi, jeziku i kulturi obalnih krajeva, a istodobno je oblikovala političke odnose na Jadranu, često balansirajući između interesa Ugarsko-Hrvatskog Kraljevstva i Osmanskog Carstva. Venecija je tako bila i zaštitnik i gospodar – sila koja je s jedne strane branila obalu od Osmanlija, a s druge ograničavala razvoj lokalne samostalnosti.