TIM njemačkih znanstvenika predstavio je rad koji, prema njihovom mišljenju, odgovara na pitanje zašto neki ljudi koji se cijepe cjepivima AstraZenece i Johnson & Johnsona protiv covida-19 razvijaju krvne ugruške. Štoviše, tim smatra da zna kako riješiti taj problem i poziva proizvođače da im se jave. Prema autorima, kompanija Johnson & Johnson već je stupila u kontakt s njima.
Krvni ugrušci su vrlo rijetka nuspojava cijepljenja vektorskim cjepivima protiv SARS-CoV-2, međutim uzrokuju kolebljivost prema cijepljenju u mlađoj dobnoj skupini, koja je s jedne strane izloženija riziku od zgrušavanja kao nuspojave, a s druge je u manjoj opasnosti od ozbiljnog obolijevanja od covida-19.
Velika Britanija je zbog toga svima mlađima od 40 godina ponudila da odaberu čime će se cijepiti, ako je takav izbor moguć. U toj zemlji zabilježeno je 309 slučajeva zgrušavanja krvi na 33 milijuna ljudi koji su cijepljeni AstraZenecom.
Problem je u načinu na koji se informacija doprema i koristi
Njemački tim smatra da je ključni problem u tome što cjepiva AstraZeneca i Johnson & Johnson koriste adenovirus za dostavljanje gena za kodiranje proteina S u ljudske stanice, dok Pfizer/BioNTech i Moderna za tu svrhu koriste mRNA obavijenu lipidnim česticama.
Naime, adenovirusi će, u skladu sa svojim uobičajenim načinom djelovanja prilikom infekcije, svoju DNA, s ubačenim genom za protein šiljka koronavirusa, dostaviti u samu jezgru ljudske stanice, dok će lipidne čestice mRNA dostaviti u tekući dio stanice oko jezgre, u citoplazmu.
Kako djeluju mRNA cjepiva?
Kada se radi o mRNA cjepivima, kao što je Pfizerovo, stanice prepoznaju lipidne čestice kao korisne tvari. Budući da ne znaju da je u njima skrivena virusna mRNA, one lipidne čestice uvlače u sebe. U citoplazmi, u kojoj se zbiva većina staničnih metaboličkih reakcija, iz lipidnih čestica oslobađa se mRNA. Ona će ondje u ribosomima koji se nalaze u endoplazmatskom retikulumu (ER) kodirati stvaranje proteina šiljak (S), što se naziva prevođenjem ili translacijom (mRNA se prevodi u protein). Protein S će nakon toga biti transportiran do vanjske membrane stanice, gdje biti ugrađen u membranu. Imunosni sustav će takav membranski protein prepoznati kao strano tijelo, što će pokrenuti imunosni odgovor, tj. stvorit će se protutijela specifična za protein S, kao i citotoksični T limfociti, koji će moći ubijati stanice u kojima se replicira koronavirus prepoznajući upravo protein S. Dakle, tijekom tog procesa mRNA iz cjepiva niti u jednom trenutku ne ulazi u jezgru niti se u njoj odvijaju bilo kakvi procesi potrebni za aktivnost cjepiva.
Kako djeluju adenovirusna cjepiva?
Što se događa s istim genom za protein S kada se isporuči putem adenovirusnog vektora? Životni ciklus adenovirusa (koji je DNA virus, za razliku od SARS-CoV-2 virusa koji je RNA virus) uključuje infekciju stanica, oslobađanje virusa u citoplazmi, ulazak adenovirusne DNA u jezgru i potom prepisivanje gena u domaćinovoj mašineriji za prepisivanje koja se nalazi u jezgri, što se naziva transkripcijom. Svi adenovirusni sustavi koji se koriste u cjepivima slijede točno ove korake (ljudski Ad5 i Ad26 te čimpanzin adenovirus). Gen za kodiranje proteina S virusa SARS-CoV-2 u ovom će se slučaju prepisati unutar jezgre i potom izvesti iz nje kao mRNA. Drugim riječima, radi se o koraku više u odnosu na mRNA cjepivo - najprije imamo DNA iz koje dobivamo mRNA i taj se proces odvija u jezgri. Dolaskom u citoplazmu mRNA će se opet na ribosomima prevesti u protein S.
I upravo ovdje leži problem: gen za protein S koji se unosi adenovirusom koji potječe od RNA virusa SARS-CoV-2 nije optimiziran za prepisivanje unutar jezgre i sadrži 6 tzv. donor-mjesta za prekrajanje i 5 tzv. akceptor-mjesta za prekrajanje. Problem postaje još ozbiljniji kada se za cijepljenje koriste kodon-optimizirani geni za protein S, a oni se razlikuju ovisno o kompaniji koja je takve viruse proizvela. Broj donor-mjesta za prekrajanje kod kodon-optimiziranih gena raste na 13 odnosno broj akceptor-mjesta za prekrajanje raste na 11. Prema tome, kada se na temelju gena iz adenovirusa stvori mRNA, ona se može prekrojiti tako da nastanu kraći proteini S, koji se neće uspjeti uglaviti u membranu stanice, već će se iz nje izlučiti i ostati otopljeni u vodi. Oni mogu ući u krvotok i raširiti se organizmom. Upravo ti izlučeni proteini S mogu uzrokovati upalne procese u organizmu, uglavnom vezanjem na ACE2 receptor na površini stanica krvnih žila, koji, u rijetkim slučajevima, mogu dovesti do stvaranja ugrušaka i nuspojava poznatih kao tromboembolija.
Učestalost rijetke pojave varira od cjepiva do cjepiva
U radu je pokazano kako različiti proizvođači vektorskih cjepiva imaju male razlike u sekvenci koju koriste za kodiranje proteina šiljka, a autori pretpostavljaju da upravo te, naizgled sitne razlike, rezultiraju većim ili manjim mogućnostima za zgrušavanja. Primjerice, autori tvrde da J&J ima manje značajnih mjesta prepoznavanja za prekrajanje mRNA u odnosu na AstraZenecu.
"S podacima koje imamo u rukama možemo tvrtkama reći kako da mutiraju gen za protein S na način da se izbjegnu neželjene reakcije prekrajanja gena za proteina S", rekao je Rolf Marschalek, profesor na Sveučilištu Goethe u Frankfurtu.
No, neki stručnjaci upozoravaju na to da rad još nije prošao recenziju te da je za sada još uvijek riječ o hipotezi, koja se ne mora potvrditi u stvarnom organizmu.