ZNANSTVENICI već godinama nastoje pronaći univerzalna cjepiva protiv virusa koji mutiraju, osobito protiv virusa gripe. Takva cjepiva trebala bi omogućiti da se ljudi jednim procjepljivanjem trajno zaštite od svih sojeva virusa umjesto da se iz godine u godinu iznova docjepljuju novim cjepivima koja su dizajnirana prema najnovijim sojevima u cirkulaciji.

Univerzalna cjepiva protiv gripe već se testiraju

Krajem prošle godine znanstvenici su u časopisu Nature Medicine objavili da su pokrenuli prvo kliničko istraživanje jednog takvog cjepiva na ljudima te da je ono dalo obećavajuće rezultate. Ako se pokaže uspješnim, to će biti veliki korak u borbi s gripom, od koje u svijetu svake godine umire više stotina tisuća ljudi.

Na sličan način postojala je inicijativa da se pronađe univerzalno cjepivo koje bi štitilo protiv svih koronavirusa iz roda beta, jednom od četiri roda koronavirusa. Tom rodu pripada sedam virusa zaraznih za ljude, od kojih četiri uzrokuju blage prehlade, dok tri - SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2 - često mogu biti smrtonosni.

2017. godine tri vodeća istraživača cjepiva predala su zahtjev za dodjelu sredstava s ambicioznim planom da razviju univerzalno cjepivo protiv roda beta. U to vrijeme još nitko nije razvio učinkovito cjepivo protiv bilo kojeg koronavirusa. Prema časopisu Science, recenzenti projekata u Nacionalnom institutu za alergije i zarazne bolesti (NIAID) ocijenili su plan "izvanrednim". No prijedlogu su dali ocjenu niskog prioriteta, zbog čega on nije dobio financijsku potporu.

"Značaj razvoja cjepiva protiv pankoronavirusa vjerojatno nije velik", napisali su recenzenti, očito uvjereni da ti virusi ne predstavljaju globalnu prijetnju.

Pandemija covida-19 donijela je veliki obrat

U međuvremenu situacija se drastično promijenila. Pandemija covida-19 pokazala je da koronavirusi, koji osim ljudi napadaju i brojne sociološki i ekonomski važne životinje kao što su mačke, deve, konji, svinje, zečevi, nerčevi, ali i šišmiši, ptice, ljuskavci i druge, mogu postati ozbiljna globalna prijetnja jer zbog bliskog i čestog kontakta s ljudima uvijek postoji šansa da mogu preskočiti sa životinja na ljude. Stručnjaci procjenjuju da bi neki novi koronavirus mogao uzrokovati novu pandemiju u narednih nekoliko desetljeća.

"Velike su šanse da ćemo u sljedećih 10 do 50 godina imati još jedan napad koronavirusa poput SARS-CoV-2", rekao je strukturni biolog Andrew Ward iz Scripps Researcha, jedan od znanstvenika koji su 2017. podnijeli prijedlog za projekt koji je bio odbijen.

U studenom 2020. agencija NIAID pozvala je znanstvenike da podnesu zahtjeve za hitnu dodjelu sredstava za nastavak razvoja cjepiva protiv pankoronavirusa. U ožujku je Koalicija za inovacije pripravnosti za epidemije (CEPI), međunarodna neprofitna organizacija pokrenuta 2017. godine, najavila da će potrošiti do 200 milijuna dolara na novi program za ubrzavanje stvaranja cjepiva protiv beta koronavirusa.

Agencija još nije dodijelila nijedan novi grant, no Wardov laboratorij već provodi istraživanje cjepiva usmjerenog na podskupinu beta koronavirusa. Uz njegov tim širom svijeta postoji još dvadesetak skupina koje rade na sličnim projektima. Njihovi pristupi su različiti, a uključuju nove nanokaveze obložene virusnim česticama, cjepivo temeljeno na mRNK za koje se potvrdilo da je vrlo uspješno protiv SARS-CoV-2 i koktele različitih inaktiviranih koronavirusa. Nekoliko timova čak je objavilo obećavajuće rezultate testiranja na životinjama, koja su često neophodan preduvjet za ispitivanje na ljudima. Testiranja na ljudima još nisu započela.

Tek treba odlučiti kako bi se univerzalna cjepiva koristila

Za sada se ne zna čak ni kako bi se takvo cjepivo koristilo. Jedna mogućnost je da se čuva u rezervi za slučaj da se pojavi nova prijetnja za ljude.

"Mogli bismo sve ljude procijepiti kako bismo kod njih razvili temeljnu razinu imuniteta koji bi djelovao i protiv novog virusa, čime bismo kupili vrijeme dok ne razvijemo specifičnije cjepivo", kaže Ward.

Tu treba imati na umu da postoji nešto što se zove križna imunost, što znači da imuni sustav prepoznaje i reagira na viruse protiv kojih ljudi nisu cijepljeni, ali su srodni onima protiv kojih jesu cijepljeni (znanstvenici kažu da imaju slične epitope - mjesta koja stanice imunog sustava ili protutijela mogu prepoznati).

Univerzalno cjepivo protiv koronavirusa trebalo bi biti lakše napraviti nego ono protiv gripe

Unatoč brojnim nepoznanicama brz uspjeh u razvoju cjepiva protiv SARS-CoV-2 potaknuo je optimizam. Čini se da ovaj koronavirus nije jako teško zaustaviti cjepivom, što pokazuje primjer Izraela, a to budi nadu da bi se imunosni sustav mogao uvježbati da nadmudri i njegovu rodbinu. Ljudi koji su preboljeli SARS prije više godina daju temelja za još veći optimizam. Naime, pokazalo se da neka od njihovih protutijela također mogu zaustaviti virus SARS-CoV-2 u laboratorijskim uvjetima.

Barney Graham iz NIAID-a, koji je pomogao u razvoju Moderninog cjepiva mRNK protiv covida-19, dijeli optimizam oko cjepiva protiv pankoronavirusa.

"U usporedbi s gripom i HIV-om to će biti relativno lako postići", predviđa Graham.

Riječka virologinja Vanda Juranić Lisnić kaže da je stvar u tome da koronavirusi puno sporije mutiraju od virusa gripe i HIV-a.

"Gripa ima genom koji se sastoji od nekoliko molekula RNK. Ako nekoliko sojeva virusa inficira istu osobu ili životinju i nađu se u istoj stanici, mogu lako nastati novi sojevi samo ubacivanjem različitih kombinacija tih molekula u nove virione. Kao da ste promiješali karte i ponovno ih podijelili. HIV je još gori po tom pitanju i toliko brzo nakuplja mutacije da osoba zaražena HIV-om u svojem tijelu u svakom trenutku može imati po nekoliko stotina sojeva. Zbog toga čim se razvije imunitet na jedan soj i nekoliko srodnika, u tijelu već ima na desetke novih koji su tom imunom odgovoru nevidljivi", tumači Juranić Lisnić.

U potrazi za ključnim mjestima na virusima koriste se i supermikroskopi kojima se mogu vidjeti objekti veličine nekoliko angstroma, što je promjer DNK, a prikupljeni podaci analiziraju se superračunalima.

Razne strategije za cijepljenje protiv pankoronavirusa

U nastojanju da spriječe neku moguću buduću pandemiju poput covida-19 znanstvenici traže načine kako imunizirati ljude protiv mnogih, ako ne i svih koronavirusa. Nekoliko tih strategija fokusira se na Spike (šiljak), protein koji se nalazi na površini svih koronavirusa i daje im izgled nalik na krunu, po čemu su dobili naziv korona. Spike je neophodan za infekciju, a sama infekcija stanica započinje vezanjem dijela njegove glave za ljudski stanični receptor ACE2. Enzim virusa potom odsijeca glavu kako bi se njegova stapka mogla stopiti sa stanicom. Šiljak se razlikuje od koronavirusa do koronavirusa. No neki dijelovi njegove glave i stapke koji se najmanje mijenjaju mogli bi poslužiti kao mete za univerzalna cjepiva.

"Znanstvenici u potrazi za univerzalnim cjepivima traže očuvane i biološki relevantne regije genoma u kojima se neće nakupljati mutacije, odnosno koje su virusu esencijalne za infekciju ili replikaciju", kaže naša virologinja.

Princip himeričnog cjepiva

Jedan od principa za univerzalno cjepivo je tzv. himerično mRNK cjepivo koje kombinira više nizova gena za kodiranje različitih proteina Spike iz različitih koronavirusa kao što su SARS-CoV i SARS-CoV-2. Ono bi moglo proizvesti mješavinu virusnih proteina koji bi potaknuli imunosnu reakciju koja bi pružala široku imunološku zaštitu od više virusa.

Princip nanočestica RBD

Drugi pristup temelji se na nanočesticama na kojima se nalaze prezentirane RBD domene. RBD domena je dio proteina Spike kojim se on veže za receptor ACE2.  S obzirom na to jasno je da su protutijela koja prepoznaju RBD domenu (tzv. neutralizirajuća protutijela) ona koja sprječavaju pričvršćivanje i ulazak virusa u stanicu. Kako bi osigurali indukciju neutralizirajućih protutijela širokog raspona koji bi prepoznavali sve RBD domene što više sojeva koronavirusa, znanstvenici nastoje okupiti RBD-ove iz više koronavirusa u nanočestice ili u nanokaveze te tako trenirati naš imuni sustav.

Serijska cjepiva

U jednom od pristupa ljudi bi se mogli procjepljivati nizom cjepiva s različitim proteinima Spike koji bi se u cjepivu nalazili u svojoj izvornoj konfiguraciji na čestici nosaču. No tu je problem što bi se ljudi morali često cijepiti, što uglavnom nitko ne voli. Osim toga, taj pristup je reaktivan, dok su drugi profilaktični, odnosno preventivni. S druge strane, u tom je pristupu veća šansa da se postigne bolji odgovor ako se cijepi ciljano. S treće strane, pitanje je koliki su kapaciteti za proizvodnju dovoljnog broja doza na vrijeme.

Pristup cjelovitog virusa

Mnoga cjepiva protiv mnogih bolesti temelje se na inaktiviranim ili oslabljenim cjelovitim virusima. Cjepivo koje bi kombiniralo više oslabljenih ili inaktiviranih koronavirusa iz jednog ili više rodova moglo bi potaknuti široku imunosnu zaštitu. Ovdje problem može biti, kao i kod svih inaktiviranih cjepiva, proizvesti dovoljnu količinu virusa. Za mrtve vakcine potrebno je proizvesti velike količine virusa i dobro ih pročistiti, a to je teško, dugotrajno i skupo.

Idealno cjepivo štitilo bi protiv svih koronavirusa, no to nije nužno

Idealno cjepivo protiv pankoronavirusa moglo bi ljude zaštititi od sva četiri roda koronavirusa - alfa, beta, gama i delta. No većina znanstvenika ima skromnije ciljeve jer univerzalna zaštita postaje tim teža što se više virusa nastoji uključiti, jer je teško naći dio virusa koji je svima sličan, a nije sklon nakupljanju mutacija. Konačno, za sada se čini da zaštita od svih rodova nije ni neophodna.

Naime, nije poznato da gama i delta koronavirusi, koji se uglavnom mogu naći kod ptica i svinja, zaražavaju ljude, pa im proizvođači cjepiva posvećuju malo pažnje. Znanstvenici su najviše zainteresirani za beta koronaviruse i u nekoj mjeri za alfa rod jer dva virusa iz te skupine uzrokuju prehlade kod ljudi. Nakon što su se cjepiva protiv SARS-CoV-2 pokazala vrlo učinkovitima i sigurnima, znanstvenici su optimistični i vjeruju da univerzalno cjepivo ne bi trebalo biti previše teško razviti. No konačnu riječ neće imati znanstvenici, nego ekonomisti koji će pokazati ili neće pokazati zanimanje za financiranje određenih istraživanja ovisno o tome koliki će biti odnos postojeće koristi i troškova.

Testiranja provedena na miševima obećavaju

U potrazi za univerzalnim cjepivom ponajdalje je odmakla strukturalna biologinja Pamela Bjorkman s California Institute of Technology. Njezin tim nedavno je testirao jedno takvo cjepivo temeljeno na RBD-ovima.

Prošle godine Bjorkman i njezini kolege ubrizgali su miševima neka od svojih mozaičnih cjepiva. U časopisu Science od 12. veljače objavili su rad prema kojem su u laboratorijskim uvjetima protutijela prikupljena od miševa snažno neutralizirala zaraznost širokog spektra virusa, uključujući i one koji se nisu koristili u izradi cjepiva.

Kraj vječne igre traganja

Stručnjaci smatraju da je u slučaju koronavirusa potraga za univerzalnim cjepivima vrlo smislena jer njih ne bi trebalo biti previše teško stvoriti. U protivnom trebat ćemo iznova svake godine stvarati nova.

Takva cjepiva imala bi dvostruku funkciju - pružala bi zaštitu od nekih budućih pandemija koje bi uzrokovao neki drugi koronavirus i istovremeno bi štitila od novih sojeva SARS-CoV-2 koji bi se još manje razlikovali od sojeva prisutnih u cjepivu. Ona bi mogla biti važno oružje u borbi s postojećom pandemijom u kojoj se stalno razvijaju nove inačice virusa.