ISKUSTVA raznih ljudi s reakcijama na različita cjepiva su različita. To je uvijek bilo tako, pa ne čudi da isto vrijedi i za nova cjepiva.

Primjerice, za očekivati je da će reakcije kod starijih ljudi biti blaže nego kod mladih jer je imunološki obrambeni mehanizam mladih jači. Zbog određenih bioloških razloga reakcije su nešto izraženije kod žena nego kod muškaraca. Naime, poznato je da žene razvijaju više protutijela na mnoge viruse u odnosu na muškarce. Među ostalim, tu važnu funkciju igra hormon estrogen koji kod žena pojačava imunosnu reakciju, za razliku od testosterona koji je često suzbija.

No kako su u ovoj pandemiji dostupna cjepiva koja imaju fundamentalno različite mehanizme djelovanja, stručnjaci su uočili da postoje neke načelne razlike i u reakcijama, koje se mogu povezati s tim mehanizmima.

Osobito je zanimljivo to što iskustva pokazuju da su kod cijepljenja AstraZenecom reakcije snažnije izražene nakon prve doze, dok su kod cijepljenja Pfizerom izraženije nakon druge doze.

Reakcije su očekivane i uglavnom dobar znak

Prije svega važno je ponoviti da su reakcije na cjepiva očekivane i da su u većini slučajeva dobar znak jer pokazuju da obrambeni mehanizam organizma reagira na strane čimbenike, poput virusa i bakterija, razvojem protutijela, što je upravo ono što se cijepljenjem želi postići.

Većina reakcija na cjepiva Pfizera i AstraZenece, dva najčešća cjepiva koja su se do sada primjenjivala u Hrvatskoj i svijetu, je blaga i kratkotrajne prirode - obično traju oko dva dana. One uključuju bol na mjestu uboda, osjećaj umora ili bolova u mišićima te glavobolje. Rijetke reakcije uključuju otečene limfne čvorove, proljev i povraćanje, a vrlo rijetke su alergijske reakcije i neuobičajena zgrušavanja krvi, i to kod osoba koje najvjerojatnije imaju određene predispozicije za ovakav rijetki tip neželjenih događaja.

Cjepiva s virusima kao prijenosnicima

Kako bismo razumjeli razlike u reakcijama na prvu i drugu dozu različitih cjepiva, podsjetimo ukratko na mehanizme na kojima se ona temelje. O tome smo već pisali na Indexu.

>Je li problem ako se nakon doze AstraZenece cijepite drugim cjepivom?

U ovoj pandemiji cjepiva se uglavnom temelje na dvije glavne platforme.

Cjepivo kompanije AstraZeneca, baš kao i ono kompanije Johnson & Johnson te rusko cjepivo Sputnik V, koriste adenoviruse kao prijenosnike mRNK za kodiranje proteina šiljka (S).

U AstraZenecinom cjepivu koristi se adenovirus čimpanze (ChAd) koji je genetički izmijenjen tako da se ne može umnažati te da u svojoj DNK (adenovirusi imaju DNK, a ne RNK kao SARS-CoV-2) istovremeno nosi gensku informaciju na temelju koje će u organizmu doći do stvaranja proteina S, s kojim se virus SARS-CoV-2 veže za stanice čovjeka i ulazi u njih. Adenovirus u cjepivima prenosi genski materijal i zato se zove vektor (vektor je zapravo prenositelj), pa se to cjepivo naziva vektorskim. Cjepivo Johnson & Johnson umjesto adenovirusa čimpanze koristi adenovirus čovjeka tip 26 (Ad26). Jednako djeluje i Sputnik V u kojem se prva doza temelji na adenovirusu Ad26, a druga na adenovirusu čovjeka tip 5 (Ad5).

Kad se adenovirusno vektorsko cjepivo ubrizga pacijentu, adenovirus dolazi do stanica u našem organizmu i veže se za njihovu površinu na točno određene, specifične proteine koji omogućuju njegov ulazak u stanice sve do jezgre. Drugim riječima, u adenovirusnim vektorskim cjepivima koriste se mehanizmi koje su adenovirusi evolucijom razvili kako bi se probijali od membrane stanice do jezgre, što nije jednostavan put. Budući da je virus genetički promijenjen, odnosno iz DNK su mu izrezani neki geni odgovorni za umnažanje, on ne može stvarati virusno potomstvo, ali služi kao prenositelj gena za protein S do jezgre naših stanica. Jedino što se sad može dogoditi s adenovirusnom DNK jest da kodira stvaranje proteina S koronavirusa. Prvo se na temelju DNK upute stvara mRNK, a zatim na temelju mRNK nastaje protein. Budući da je protein S organizmu stran, organizam na njega stvara imunosni odgovor, koji će u konačnici ukloniti i sve stanice u koje je adenovirus ušao tako da nakon cijepljenja ljudi nemaju više adenovirus u svom organizmu. On jednostavno nestaje kao što bi nestao da smo pokupili virozu uzrokovanu adenovirusima.

Ovakvim cjepivima stvaraju se dva tipa imunosnog odgovora koji nas pripremaju za susret s uzročnikom bolesti protiv koje se cijepimo, tj. virusom SARS-CoV-2. Jedan tip su protutijela koja svojim vezanjem za koronavirus mogu spriječiti njegov ulazak u stanice i tako zaustaviti njegovo širenje po organizmu. Drugi tip imunosnog odgovora je tzv. stanični imunitet, kod kojeg su najvažniji citotoksični T limfociti koji mogu ubijati naše stanice zaražene koronavirusom. Zajednički nas ta dva tipa imunosnog odgovora u potpunosti štite od bolesti ili znatno smanjuju ozbiljnost bolesti nakon što se zarazimo virusom SARS-CoV-2.

Kako djeluju cjepiva na bazi mRNK?

I mRNK cjepiva također su vektorska cjepiva (mRNK je glasnička RNK i služi kao uputa za izradu proteina S koronavirusa). No cjepiva kao što su Pfizer i Moderna ne koriste virusni vektor, nego se mRNK za kodiranje proteina S koronavirusa prenosi pomoću lipidnih čestica. Radi se zapravo o nanočesticama i takav način prijenosa se stoga naziva "nevirusni" prijenos gena, kako bi se naglasila razlika od tzv. "virusnog" prijenosa. Lipidne čestice koje se koriste za pakiranje mRNK se, nakon cijepljenja takvim cjepivima, nespecifično vežu na stanice u našem organizmu, a stanice ih u sebe unose jer su odgovarajuće veličine te slične i srodne česticama koje i inače cirkuliraju u našem organizmu te stanice ne znaju što se u njima nalazi. Kad se lipidne čestice nađu u stanici, one se pomoću staničnih mehanizama raspadnu i oslobađaju mRNK. Stanice ne razlikuju ovu umjetno stvorenu mRNK od svoje vlastite i započinju sintezu proteina S koronavirusa koji je organizmu stran, pa potiče imunosni odgovor kao i u slučaju adenovirusa.

Razlike u reakcijama na različita cjepiva

Tijekom masovnih kampanja cijepljenja stručnjaci su primijetili određene razlike u reakcijama na različita cjepiva, osobito na Pfizerovo i AstraZenecino.

Naime, pokazalo se da su reakcije na AstraZenecino cjepivo uglavnom snažnije nakon prve doze, a na Pfizerovo nakon druge.

"U usporedbi s prvom dozom, reakcije zabilježene nakon druge doze (AstraZenece) bile su blaže i prijavljene rjeđe", ističe britanska regulatorna agencija za lijekove i zdravstvene proizvode (MHRA).

Prema američkim Centrima za kontrolu bolesti, u slučaju Pfizerovog cjepiva "reakcije poput vrućice, zimice, umora i glavobolje bile su češće nakon druge doze cjepiva".

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) navodi da je oko 7% ljudi u dobi između 18 i 55 godina koji su primili prvu dozu Pfizerova cjepiva prijavilo vrućicu, u usporedbi s 31% onih koji su prijavili temperaturu nakon druge doze.

Među cijepljenima cjepivom Moderne oko 1 posto ljudi u dobi od 18 do 64 godine prijavilo je temperaturu nakon prve doze, a 17 posto nakon druge doze.

Osobe starije od 55 godina koje su primile cjepivo Pfizer rjeđe su prijavljivale bilo koju od nuspojava. No i oni su zabilježili razliku između prve i druge doze. Primjerice, samo 3 posto starijih izvijestilo je o vrućici nakon prve doze, a 21 posto nakon druge doze.

Drugim riječima, ljudi se obično nakon prve doze AstraZenece osjećaju kao da su dobili gripu, slično kao što se osjećaju ljudi nakon druge doze Pfizera.

Što bi moglo uzrokovati uočene razlike?

Znanstvenici za sada nemaju studijama potvrđene jasne odgovore na pitanje što je uzrok razlike u reakcijama na prve i druge doze među cjepivima, no postoje tumačenja koja biološki imaju smisla.

Prof. Robert Read, voditelj Odjela za kliničke i eksperimentalne znanosti u medicini na University of Southampton, smatra da bi to moglo biti zbog činjenice da cjepiva kao što su AstraZeneca i Johnson & Johnson "imaju kao vektor adenovirus, koji u prvoj dozi snažno stimulira imunološki sustav, a u drugoj slabije". Upravo ta jaka stimulacija koju uzrokuje prisutnost virusa jest jedan od razloga zašto se bezopasni virusi koriste kao vektori za prijenos različitih aktivnih tvari, uključujući i cjepiva i lijekove.

Naime, ljudski obrambeni mehanizam reagira na adenovirusna cjepiva tako što stvara protutijela i stanične reakcije i na sam adenovirus i na kodirane proteine S. Budući da na taj način uzrokuje više različitih reakcija, za očekivati je da će one biti nešto burnije nego kod mRNK cjepiva, kod kojih će organizam reagirati samo na protein S, a ne i na vektor - lipidnu ovojnicu.

Osim toga, adenovirus se u organizmu zadržava duže nego mRNK, koja se vrlo brzo raspada. Zbog toga cjepivo AstraZenece duže uzrokuje reakcije i duže stvara imunitet.

To vrijedi za prvu dozu.

Kada ljudi prime drugu dozu adenovirusnog cjepiva, njihov će organizam reagirati i na virus koji je prijenosnik mRNK i na protein S jer je prilikom prvog cijepljenja stvoren mehanizam obrane za oba strana tijela. No imunosna reakcija na adenoviruse spriječit će veliki dio njih da se vežu za stanice i u njima pokrenu stvaranje proteina S. Zbog toga će manje virusa uspjeti inficirati stanice i manje mRNK će dospjeti u njih, pa će reakcija biti manja nego nakon prvog cijepljenja. Stoga je i preporučeno vrijeme između dviju doza duže nego kod Pfizerovog cjepiva, kako bi se povećala njegova učinkovitost, a smanjila mogućnost eliminacije vektora. Neke kompanije, poput ruske, zbog navedenog koriste dva različita adenovirusa kao vektore, kako ih obrambeni sustav u drugoj dozi ne bi prepoznao, čime se pojačava reakcija na drugu dozu.

U slučaju mRNK cjepiva u kojima su lipidne čestice prijenosnici, obrambeni sustav neće prepoznati lipide kao strana tijela ni u prvoj ni u drugoj dozi. Zbog toga će oni neometano i podjednako masovno ući u stanice kao nakon prve doze i u njima će ponovno pokrenuti stvaranje proteina S. No sada, budući da je tijelo već razvilo protutijela za protein S, reakcija na njega bit će burnija, a u njoj će također više zaraženih stanica biti uništeno jer će ih više biti inficirano nego u slučaju virusnih vektora.