VIJEST da su američki znanstvenici razvili tablete koje su u pretkliničkim ispitivanjima pokazale značajne rezultate u liječenju brojnih vrsta zloćudnih tumora posljednjih je dana obišla svijet.

O njoj govore i pišu stručnjaci i znanstveni novinari svih medija.

Ubila sve testirane čvrste tumore

Prema radu objavljenom u Cell Chemical Biology, jednom od najboljih časopisa u tom području, znanstvenici s ugledne kalifornijske institucije za istraživanje raka - City of Hope, pokazali su u pretkliničkoj studiji kako novi lijek za rak ubija stanice svih testiranih čvrstih tumora, ostavljajući pritom zdrave stanice neoštećenima.

Cilja samo karcinogene, a ne zdrave stanice

Lijek cilja karcinogenu verziju proteina PCNA koji se ranije smatrao "nedostupnim za lijekove" jer je normalna varijanta proteina važna za umnažanje zdravih stanica.

Trenutno se testira na malom broju pacijenata u prvoj fazi kliničkog ispitivanja.

Ciljanje nedostupnog

Lijek je nazvan AOH1996 po djevojčici Anni Oliviji Healey, koja je rođena 1996. godine, a umrla je od neuroblastoma sa samo devet godina.

Profesorica Linda Malkas, znanstvenica na Odjelu za molekularnu dijagnostiku i eksperimentalnu terapiju na City of Hopeu, radila je na njegovu razvoju dvadeset godina.

AOH1996 cilja karcinogeni oblik proteina koji se naziva proliferirajući nuklearni antigen stanica (PCNA). PCNA sudjeluje u sintezi i popravku DNA, no njegov karcinogeni oblik (caPCNA) može potaknuti rast stanica raka, što ga čini zanimljivim ciljem u borbi protiv raka.

"Podaci ukazuju da je PCNA jedinstveno promijenjen u stanicama raka, a ova činjenica omogućila nam je dizajniranje lijeka koji cilja samo oblik PCNA u stanicama raka - caPCNA. Naša tableta je poput snježne oluje koja zatvara ključni zračni terminal aerodroma, zaustavljajući letove samo onih aviona koji nose stanice raka", rekla je Malkas, glavna autorica nove studije.

Zašto je PCNA važan i kako djeluje lijek?

Kako funkcionira novi lijek?

Protein PCNA umnaža DNA kada od jedne stanice nastaju dvije, a također sudjeluje u popravljanju oštećenja DNA.

Tri proteina PCNA združe se i poput prstena okruže molekulu DNA. Vanjski dio tog prstena ima vezna mjesta za druge proteine, također uključene u replikaciju i popravak DNA.

Za novo istraživanje posebno je važan temeljni sukob u životu stanice s kojim je PCNA povezan. Naime, DNA se neprestano prepisuje u RNA koja se potom prevodi u proteine ili koristi za druge svrhe, a u tome sudjeluje velik broj proteina i procesa.

S druge strane u stanicama se stalno odvija replikacija DNA potrebna za diobu stanica. To je potpuno drugačiji proces, koji također uključuje veliki broj proteina koji se spuštaju niz molekulu DNA.

Ova dva mehanizma povezana s DNA povremeno se nađu u koliziji, što se naziva translacijsko-replikacijskom kolizijom.

Janoš Terzić, voditelj laboratorija za istraživanje raka na splitskom Medicinskom fakultetu, kaže da je protein PCNA postao meta novog lijeka zato što ima važnu ulogu u razrješavanju te kolizije.

"Pri koliziji PCNA izbaci mašineriju koja sintetizira mRNA, odnosno RNA polimerazu II, koja se sastoji od više proteina, a najveći je RPB1. Prilikom izbacivanja RNA polimeraze II, PCNA kontaktira RPB1 i nakon toga nastavi s replikacijom DNA. Čini se da se nakon toga nastavlja i sinteza mRNA, no ne zna se točno kako. Novi lijek, koji se veže za karcinogeni PCNA odnosno caPCNA, trajno poveže caPCNA i RPB1, zbog čega caPCNA ne može nastaviti dalje sudjelovati u replikaciji DNA niti se može nastaviti sinteza mRNA pa na tom mjestu DNA puca i nastaju druga oštećenja DNA, što je pogubno za zloćudnu stanicu. Lijek ne djeluje na normalni PCNA pa tako ni na normalne stanice jer je dizajniran tako da može vezati samo varijantu caPCNA", objasnio je Terzić.

Lijek se pokazao uspješnim na stanicama i životinjama

Znanstvenici su testirali AOH1996 na više od 70 linija stanica raka i nekoliko normalnih kontrolnih stanica i utvrdili da selektivno ubija stanice raka narušavanjem njihovog normalnog reproduktivnog staničnog ciklusa. AOH1996 je bio učinkovit na stanicama uzgojenim u laboratoriju iz različitih tipova raka, uključujući rak dojke, prostate, mozga, jajnika i pluća.

Ciljanje kolizije

Istraživanje je pokazalo da AOH1996 cilja ranije navedenu koliziju između transkripcije i replikacije.

"Nitko dosad nije ciljao PCNA kao terapeutski cilj jer se smatralo da je 'nedodirljiv za lijekove', no City of Hope očito je uspio razviti istraživački lijek za izazovan proteinski cilj", rekao je dr. Long Gu, koautor studije i docent na City of Hopeu.

"Otkrili smo da je PCNA jedan od potencijalnih uzroka povećanja broja pogrešaka u replikaciji nukleinskih kiselina u stanicama raka. Sada kada znamo problematično područje i možemo ga inhibirati, istražit ćemo stvar dublje kako bismo razumjeli proces i razvili personalizirane, ciljane lijekove za rak", dodao je.

Đikić: Rezultati obećavaju

Poznati hrvatski istraživač raka Ivan Đikić, ravnatelj Instituta za biokemiju Sveučilišta Goethe u Frankfurtu, kaže da rezultati dosadašnjih studija obećavaju jer se već duži niz godina traži inhibitor proteina PCNA koji je odgovoran za ubrzano dijeljenje tumorskih stanica.

"Taj novi kemijski sastojak ili inhibitor blokira dijeljenje tumorskih stanica i dovodi do njihove programirane smrti, dok istovremeno nema toliko snažan učinak na normalne stanice", kaže Đikić.

Pospješuje liječenje drugim lijekovima

Istraživanja istog tima također su pokazala da novi lijek povećava osjetljivost stanica raka na cisplatin, široko korišteni kemoterapijski lijek. Kemijski agensi poput cisplatina oštećuju DNA ili kromosome, što ukazuje da bi AOH1996 mogao biti vrlo učinkovit u kombinaciji s drugim terapijama i važan za razvoj novih kemoterapijskih sredstava.

Liječenje značajno smanjilo tumore i povećalo preživljavanje

Ispitivanja na miševima s implantiranim tumorima izvedenim iz ljudskih stanica neuroblastoma, raka dojke ili raka malih stanica pluća također su pokazala da je liječenje pomoću AOH1996 značajno smanjilo teret tumora u usporedbi s kontrolnim skupinama.

Osim toga, kombinacija AOH1996 s drugim široko korištenim lijekom za rak, irinotecanom, značajno je povećala preživljavanje miševa kojima su bili presađeni ljudski tumori u usporedbi s miševima liječenim samo jednim lijekom.

Prvo kliničko ispitivanje na ljudima

U daljnjem istraživanju znanstvenici iz City of Hopea planiraju istražiti mehanizam djelovanja AOH1996 kako bi bolje razumjeli lijek i poboljšali postojeća klinička ispitivanja.

"Ova studija izvještava o antikancerogenoj aktivnosti AOH1996 na širokom rasponu stanica raka i na nekoliko životinjskih modela tumora", pišu autori u radu.

"Priznajemo da pozitivni rezultati životinjskih ispitivanja ne znače uvijek uspjeh u liječenju ljudi oboljelih od raka. Neophodna su daljnja klinička ispitivanja kako bi se utvrdila njegova učinkovitost kod ljudi", dodali su.

Što otkriva prva faza kliničkih ispitivanja?

Đikić kaže da je u prvoj kliničkoj fazi najvažnije utvrditi kako se lijek dozira i daje pacijentima te ima li bilo kakav negativni učinak.

"To je vrlo kritična faza. Naime, podaci iz životinjskih modela su važni, no glavni test ipak je testiranje novih lijekova u kliničkim studijima na ljudima", rekao je Đikić ističući da je u ovom trenutku nezahvalno govoriti o vjerojatnosti da će lijek biti učinkovit kod ljudi.

Ispitivanja bi mogla potrajati od tri do osam godina

Đikić kaže da iz iskustva znamo da većina lijekova koji uđu u prvu fazu kliničkog ispitivanja na kraju ipak ne bude odobrena iz različitih razloga.

"Na temelju pozitivnih pretkliničkih podataka ovaj je inhibitor odobren za prvu fazu kliničkih ispitivanja koja utvrđuje adekvatnu dozu lijeka, način primjene, frekvenciju davanja lijeka te distribuciju unutar organizma. Tijekom svih tih testiranja uvijek se ispituju i funkcije organa u našem tijelu da se potvrdi da ne postoji nikakva toksičnost ili neželjeni učinak. Ta faza obuhvaća manji broj zdravih ljudi, a nakon što se proanaliziraju svi podaci aplicira se na drugu i treću fazu ispitivanja koje regrutira veći broj tumorskih pacijenata s točno definiranim karakteristikama. Tada se istražuje učinak lijeka na veličinu tumora, njegovo širenje te se prate tumorski i drugi markeri. Kompletna klinička ispitivanja do odobrenja lijeka dugotrajna su i mogu trajati od tri do osam godina s obzirom na odgovor pacijenata", tumači naš stručnjak.

Cijena lijeka mogla bi biti velika

Terzić kaže da je teško nagađati kakva bi mogla biti cijena novog lijeka.

"Cijene novih lijekova u potpunosti određuje farmaceutska industrija", kaže naš stručnjak.

"Primjerice, lijek Btk inhibitor za neke oblike leukemija, koji je po kemizmu sličan ovom lijeku, jedan je od najskupljih na svijetu pa je nemoguće procijeniti cijenu novog lijeka za rak. Vjerojatno će pri određivanju cijene firma procijeniti svoje troškove, uzeti u obzir svoju želju za zaradom, broj pacijenata kojima se lijek može davati itd. Društva bi trebala imati aktivniju ulogu u razvoju ovakvih lijekova, ali treba znati da i farmaceutske kompanije u tom poslu imaju ogromne troškove koji se najčešće mjere u milijardama dolara", kaže Terzić.

Terzić: Optimist sam

Ističe da je optimist te da vjeruje da će AOH1996 uskoro spašavati ljudske živote.

"To moje uvjerenje potkrepljuju dosadašnji rezultati, ali i tzv. gut-feeling. Naime, meni je 1996. godina posebno draga", poručio je Terzić.