LIJEKOVI za pretilost, uz lijekove za Alzheimer, rak i sl., smatraju se jednim od svetih gralova suvremene medicine. Kada je riječ o prekomjernoj težini i pretilosti, posljednjih je godina napravljen golem proboj jer je otkriveno nekoliko lijekova koji puno obećavaju budući da omogućuju vrlo učinkovito mršavljenje bez težih nuspojava.

Neki od njih postali su toliko popularni da su ih počeli konzumirati čak i ljudi koji nemaju ozbiljnih problema s debljinom te imaju tek nešto malo više kilograma od idealne težine. Nažalost, oni su postali popularni skidači kila u svijetu šoubiznisa, a time i među sljedbom na društvenim mrežama.

Što su ti lijekovi, kako djeluju i zašto je problem to što se koriste za postizanje vitkosti?

Više od milijardu ljudi je pretilo

Prekomjerna tjelesna težina danas je poprimila razmjere globalne epidemije. Više od 650 milijuna odraslih u svijetu je pretilo. Kada se uključe i djeca i mladi u dobi od 5 do 18 godina, više od 13% svjetske populacije, odnosno više od milijardu ljudi je pretilo.

Ovdje je važno podsjetiti što se smatra prekomjernom težinom, a što pretilošću. Prekomjernu težinu imaju ljudi čiji se indeks tjelesne mase (BMI) kreće između 25 i 30, a pretili su ljudi čiji BMI prelazi 30. BMI se definira kao tjelesna masa podijeljena s kvadratom tjelesne visine, a izražava se u jedinicama kg/m².

Globalna epidemija pretilosti pogoršava se svake godine i pokretač je šećerne bolesti tipa 2, tako da čovječanstvo zapravo ima problema s kombiniranom dvojnom epidemijom.

Prema Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, u 2019. oko 2/3 građana Hrvatske imalo je višak kilograma, od kojih 42% prekomjernu tjelesnu masu, a 23% pretilost (ukupno 65%). U SAD-u je udio pretilih u populaciji još veći – kreće se oko 42%.

Brojne studije pokazale su da debljina uzrokuje razne zdravstvene probleme, među kojima bolesti srca, moždane udare, šećernu bolest tipa 2 te čak određene vrste raka. To pak znači da prekomjerna težina predstavlja velik javnozdravstveni problem i teret za zdravstvene sustave i proračune.

Začarani krug debljanja

Ljudi koji nemaju većih problema s viškom kilograma uglavnom osuđuju one koji ih imaju u uvjerenju da je riječ o osobama koje nemaju snagu volje potrebnu da bi kontrolirale proždrljivost, što je uglavnom krivo.

Kako piše portal Debljina.info, pretilost treba doživljavati kao složeni problem protiv kojeg se nije lako boriti jer na njega djeluju brojni faktori koji nisu isti kod svakoga. Da stvar bude gora, ti čimbenici obično djeluju zajedno te stvaraju povratnu spregu, odnosno svojevrstan začarani krug.

Primjerice, debljanjem tijelo stvara sve više inzulina i istovremeno postaje sve rezistentnije na njega, što znači da ne reagira na njega. U nastojanju da kompenzira rezistenciju, tijelo stvara još više inzulina, a time postaje još rezistentnije. Tako je začarani krug zatvoren.

Pritom treba imati na umu da je inzulin jedan od hormona gladi - što ga se više stvara, to čovjek snažnije osjeća glad. Stoga u ovom začaranom krugu suzdržavanje od hrane postaje sve veća i veća patnja. Uvijek je teško biti gladan, no na neki način posebno je teško biti gladan i okružen hranom. To je razlog zbog kojeg su ljudima s ozbiljnim viškom kilograma često potrebni lijekovi, a ne samo uobičajeno kretanje i dijeta.

Dugogodišnja potraga za lijekom za pretilost

Na dugom putovanju do svetog grala u liječenju pretilosti kroz brojna desetljeća pojavili su se mnogi lijekovi koji su nakratko zasjali i brzo nestali jer se pokazalo da imaju ozbiljne nuspojave.

Primjerice, učinkovitost kombinacije lijekova koji su djelovali na hormone serotonin i noradrenalin, poznate kao fen-fen, potvrđena je u jednoj manjoj studiji i izazvala je veliko zanimanje početkom 1990-ih. Međutim, uskoro se pokazalo da je tretman uzrokovao ozbiljne lezije srčanih zalistaka, što je rezultiralo brojnim tužbama i povlačenjem lijeka 1995.

Lijek rimonabant, blokator endokanabinoidnih receptora, odobren je 2006. u EU jer su mu rezultati izgledali ohrabrujuće u randomiziranim ispitivanjima. Međutim, kasnija, podrobnija ispitivanja na gotovo 19.000 sudionika u 42 zemlje diljem svijeta pokazala su da je izazvao značajno veću pojavnost depresije, neuropsihijatrijskih nuspojava i suicidalnih misli, tako da je povučen već 2008.

Ovdje treba ponoviti da se neke nuspojave nekih lijekova ponekad mogu otkriti tek nakon što lijek uspješno prođe sve tri faze kliničkih ispitivanja i pusti se u promet. Zbog toga praćenje lijeka ne prestaje puštanjem u promet – ono se smatra četvrtom fazom kliničkih ispitivanja.

Revolucionarni učinkoviti lijekovi odobreni i u Hrvatskoj

Posljednjih nekoliko godina pojavili su se lijekovi protiv šećerne bolesti liraglutid, semaglutid i tirzepatid, koji su se ujedno pokazali vrlo djelotvornima u skidanju kilograma. Oni su izvorno bili razvijani za poboljšanje regulacije razine glukoze u krvi, odnosno za liječenje šećerne bolesti, da bi se tijekom primjene pokazalo da potiču značajno smanjenje težine. Brojni stručnjaci ih smatraju revolucionarnim.

Sanja Klobučar Majanović, profesorica na Medicinskom fakultetu u Rijeci i potpredsjednica Hrvatskog društva za debljinu, kaže da se radi o lijekovima koji oponašaju prirodne procese u organizmu i dovode do značajnog smanjenja apetita, što značajno olakšava mršavljenje.

"Prvi među navedenim lijekovima koji je svoj put započeo najprije kao lijek za liječenje šećerne bolesti tipa 2, a potom je u većoj dozi ispitivan i odobren od regulatornih agencija za liječenje debljine, bio je liraglutid", kaže Klobučar Majanović.

"Liraglutid u dozi od 3 mg trenutno je jedini lijek za liječenje debljine odobren u Hrvatskoj. Primjenjuje se injekcijom jednom dnevno. 2014. godine odobrila ga je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), a godinu dana kasnije i Europska medicinska agencija (EMA)", tumači naša stručnjakinja.

Lijek semaglutid FDA je odobrila u siječnju 2020. za poboljšanje regulacije razine glukoze u krvi kod osoba sa šećernom bolesti tipa 2. U lipnju 2021. FDA je odobrila isti lijek, ali u većoj dozi za liječenje debljine. On se daje injekcijom jednom tjedno. Konačno, očekuje se da će sljedeći učinkovit lijek za mršavljenje koji će FDA odobriti biti tirzepatid. On je kao lijek za šećernu bolest tipa 2 već odobren ove godine.

Odlični rezultati u ispitivanjima

Semaglutid u manjoj dozi, namijenjen liječenju šećerne bolesti tipa 2, odobren je i u Hrvatskoj. U stručnim krugovima očekuje se da bi u većoj dozi, kao lijek za pretilost, trebao biti odobren 2023. ili 2024.

Semaglutid i tirzepatid pokazali su odlične rezultate u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima. Tirzepatid je u dozi od 10 do 15 mg tjedno postigao smanjenje tjelesne težine veće od 20%, a semaglutid u dozi od 2.4 mg smanjenje od oko 17%. Ova smanjenja tjelesne težine u ispitivanjima bila su 7 do 9 puta veća nego u skupinama koje su dobivale lažni lijek – placebo (smanjenje u tim grupama bilo je između 2 i 3%).

Zanimljivo je primijetiti da se ovako velika smanjenja tjelesne težine inače postižu samo različitim vrstama barijatrijske kirurgije, kao što je želučana premosnica.

Kako djeluju ovi lijekovi?

Liraglutid i semaglutid su peptidi koji oponašaju crijevne hormone koji se izlučuju nakon unosa hrane te stimuliraju lučenje inzulina i reguliraju osjećaj gladi. Ova klasa lijekova naziva se agonistima receptora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1).

Razlikuju se u vremenu poluraspada te se liraglutid primjenjuje jednom dnevno, a semaglutid jednom tjedno u obliku injekcije tekuće otopine koju si pacijenti sami mogu davati pod kožu. Tirzepatid je dualni agonist već spomenutog GLP-1 i o glukozi ovisnog inzulinotropnog peptida (GIP).

"On je također jedan od crijevnih hormona koji ima važnu ulogu u regulaciji lučenja inzulina. I ovaj lijek se primjenjuje jednom tjedno u obliku injekcije", kaže Klobučar Majanović.

"Navedeni lijekovi djeluju na cijelo tijelo, uključujući mozak, jetru, gušteraču, želudac, crijeva, skeletne mišiće i masno tkivo. Iako im je način djelovanja ponešto različit, njihovi se klinički učinci preklapaju tako da povećavaju osjećaj sitosti, usporavaju pražnjenje želuca, povećavaju razine inzulina i osjetljivost na njega te smanjuju razine glukagona i glukoze u krvi", tumači riječka profesorica.

Istraživanja su otkrila da ti lijekovi također mogu smanjiti rizik od nekih bolesti, poput infarkta, moždanog udara i bolesti bubrega. Ljudi koji su ih uzimali zabilježili su i poboljšanje krvnog tlaka te povoljne učinke na lipide, smanjujući trigliceride i LDL te podižući dobar, HDL kolesterol, što je produkt neizravnog učinka smanjenja tjelesne težine i izravnih metaboličkih učinaka lijekova. Za sada još nije jasno jesu li i u kojoj mjeri ove koristi rezultat djelovanja lijekova, gubitka težine ili njihove kombinacije.

Kome se ti lijekovi propisuju?

Loša strana ovih lijekova je to što se moraju uzimati injekcijama. Oni su također za sada dosta skupi. U hrvatskim ljekarnama jedna doza liraglutida, dovoljna za mjesec dana, košta oko 900 kn, a semaglutida oko 640 kuna.

Liraglutid 3.0 mg je indiciran kao dodatak dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanom tjelesnom aktivnosti za kontrolu tjelesne mase kod osoba s BMI-jem ≥30 kg/^m² ili većim od 27 do 30 kg/^m² uz prisutnost najmanje jednog komorbiditeta povezanog s tjelesnom masom.

Semaglutid 1.0 mg indiciran je za bolesnike sa šećernom bolesti tipa 2 s nereguliranom glikemijom nakon primjene dva oralna antidijabetika ili kombinirane terapije oralnim antidijabeticima i inzulinom, koji ne uspijevaju postići HbA1c<7% te koji uz to imaju:

a) indeks tjelesne mase ≥30 kg/^m2 (odnosi se na sve lijekove obuhvaćene smjernicom - PDF na dnu teksta) ili

b) indeks tjelesne mase ≥28 kg/^m2 i dokazanu kardiovaskularnu bolest (odnosi se samo na primjenu liraglutida, dulaglutida i semaglutida).

Liraglutid i semaglutid se mogu dobiti samo na recept. Za pacijente sa šećernom bolesti tipa 2 semaglutid je besplatan, odnosno ide na teret HZZO-a jer se nalazi na osnovnoj listi lijekova.

Koje su im nuspojave?

Kao i kod svih drugih lijekova, postoji rizik od nuspojava, no one su rijetko teže. Prema navodima klinike Mayo, neke od češćih nuspojava uključuju mučninu, povraćanje i proljev, međutim, one se često smanjuju s produljenom konzumacijom.

Samo 4% do 6% sudionika ispitivanja prekinulo je uzimanje lijeka tijekom studija, uglavnom zbog navedenih gastrointestinalnih nuspojava. Pritom treba napomenuti da je i 1% do 2% ispitanika u skupini koja je uzimala lažan lijek - placebo - prekinulo sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima iz istih razloga.

Ozbiljniji rizik povezan s klasom GLP-1 lijekova je niska razina šećera u krvi (hipoglikemija). Međutim, taj rizik uglavnom raste samo ako se istovremeno uzima neki drugi lijek za koji se zna da također snižava šećer u krvi, poput sulfonilureje ili inzulina.

No Klobučar Majanović ističe da je to "vrlo rijetka nuspojava jer se radi o pametnim lijekovima koji razinu glukoze snižavaju samo ako je povišena".

Postojala je određena zabrinutost da bi ovi lijekovi mogli imati neke druge nuspojave, osobito akutni pankreatitis, no pregled dosadašnjih ispitivanja pokazao je da ne povećavaju rizik od te bolesti.

Ostale rijetke nuspojave koje su primijećene kod ovih lijekova uključuju alergijske reakcije, žučne kamence (koji se mogu pojaviti s velikim gubitkom težine) i potencijal medularnog, odnosno solidnog raka štitnjače (do sada je dokumentiran samo kod štakora, a ne i kod ljudi), zbog čega su kontraindicirani kod osoba sa sindromom multiple endokrine neoplazije tipa 2.

Kako se doziraju?

Kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave, koje se uglavnom javljaju u ranom razdoblju, liraglutid se primjenjuje u početnoj dozi od 0.6 mg potkožno jednom dnevno, uz postupno povećanje doze u tjednim intervalima za 0.6 mg prema shemi 0.6-1.2-1.8-2.4-3.0, do maksimalne doze 3.0 mg dnevno.

Semaglutid se daje u postupno sve većim dozama napunjenom brizgalicom, samoinjektiranjem pod kožu (abdomena, bedra ili ruke), počevši od 0.25 mg jednom tjedno tijekom mjesec dana i povećava se svaki mjesec do maksimalne doze od 1.0 mg ako se radi o liječenju šećerne bolesti odnosno 2.4 mg u 5. mjesecu ako se radi o lijeku za liječenje debljine.

Preporuka FDA za doziranje tirzepatida još nije objavljena, ali u ispitivanju gubitka tjelesne težine radilo se s povećavanjem doze od 2.5 mg do 15 mg do 5. mjeseca. Kako bi imali puni učinak, ovi lijekovi moraju se uzimati od 12 do 18 mjeseci. Nažalost, bez ozbiljnijih trajnih promjena u načinu života postoji velika vjerojatnost da će se težina vratiti nakon prestanka njihovog uzimanja.

Pozitivna iskustva

Temu semaglutida kao lijeka za debljinu, među ostalima, na Facebooku je komentirala Vedrana Pribičević, profesorica na Zagrebačkoj školi ekonomije i managementa, koja s njim ima pozitivna iskustva. "Moja gušterača manje više cijeli moj život proizvodi previše inzulina, što se može okarakterizirati kao hiperinzulinemija", kaže Pribičević.

"Upravo zbog toga sam cijeli život stalno gladna, primjerice samo sat ili dva nakon obroka, bez obzira što pojela. Rezultat je bio taj da sam unosila količinski previše hrane i debljala se, iako sam zapravo jela relativno zdravo. Ovaj lijek, kojeg na preporuku endokrinologa uzimam četiri mjeseca, drastično mi smanjuje osjećaj gladi pa onda konzumiram i puno, puno manje hrane. Rezultat je da sam u četiri mjeseca skinula preko 20 kilograma. Od nuspojava mi se nekada pojavljuje samo lagana mučnina, no drugi korisnici lijeka mogu imati i značajno jače nuspojave. S obzirom da je moj problem metaboličke, a ne bihevioralne prirode, vjerujem da je upravo to razlog zašto lijek ovako dobro podnosim. Naravno, uz lijek je potrebno i korigirati prehranu i vježbati, no puno lakše je racionalno razmišljati o tome što ćete pojesti ako niste konstantno gladni", tumači zagrebačka ekonomistica.

Etičke dvojbe

Jedan je veliki problem u vezi s navedenim lijekovima, koji smo kratko naveli ranije, to što su ih mnogi prepoznali kao lako rješenje za mršavljenje. Naime, iako se izdaju samo na recept pacijentima sa šećernom bolešću tipa 2 ili s ozbiljnim viškom kilograma i određenim podliježućim bolestima, neki ljudi koji ne ispunjavaju navedene uvjete mogu tražiti recept od liječnika u privatnim klinikama.

Drugim riječima, bogati ljudi mogu naći načine da dođu do njih iako im je jedini problem to što nisu dovoljno disciplinirani da skinu nekoliko kilograma viška tjelovježbom i pravilnom prehranom.

To trenutno može biti velik problem jer može stvoriti nestašicu ovih lijekova za one kojima su uistinu važni iz zdravstveno opravdanih razloga.

Naravno, za očekivati je da će s vremenom ti lijekovi postajati sve dostupniji te da će njihova cijena masovnijom proizvodnjom i konkurencijom padati. Međutim, teško je nadati se da će u dogledno vrijeme postati jeftini i dostupni svima, a problem prekomjerne težine danas nije problem nekolicine s rijetkim, teškim bolestima kojoj treba neki skupi lijek, već ovi lijekovi trebaju stotinama milijuna ljudi širom svijeta u različitim socioekonomskim situacijama.

Preporuka Hrvatskog društva za debljinu

Hrvatsko društvo za debljinu ističe da se lijekovi za mršavljenje, baš kao i svi drugi lijekovi koji se izdaju na recept, ne bi trebali uzimati bez konzultacija s liječnicima.

"Debljina je ozbiljna kronična bolest povezana s više od 190 drugih bolesti i mora se dijagnosticirati i liječiti. U Hrvatskoj postoje registrirani lijekovi za liječenje debljine. Njih propisuju liječnici u sklopu individualnog plana liječenja svake osobe koja živi s debljinom", stoji u preporukama.

"Ne preporučujemo uzimanje 'čarobnih formula' i traženje 'instant rješenja', već predlažemo da svi građani potraže pomoć kod svog liječnika, educirane osobe za dijagnosticiranje i liječenje debljine. Ako znamo da 60% hrvatskog stanovništva ima prekomjernu tjelesnu masu ili debljinu, iznimno je važno da rješavanju ovog velikog zdravstvenog problema pristupamo odgovorno", poručuju iz Društva.