OVO JE PRIČA o liječenju raka - od prvih operacija, zračenja i kemoterapije pa do lijeka koji ga može potpuno uništiti. Priča o detaljima koji znanost čine neodoljivom, pisana sa željom da svakog čitatelja, barem na pet minuta, pretvori u vrhunskog znanstvenika.

Hrabri dječak James

"Svaki put kada vidi svoje pacijente, James plače", zeza ga supruga Pam pred novinarima. "Nije baš svaki put", brani se James, iako mu i sama pomisao na pacijente ovlaži rožnice. Možda je osjetljiv prema oboljelima jer mu je majka kada je imao 10 godina umrla upravo od raka, a on ju je držao za ruku do kraja. Kakav hrabar dječak! Možda plače zato što je mnogima oboljelima od raka svojim lijekom poklonio godine života poklonivši im još koji miris lipe u cvatu, ljetnu žegu na plaži ili šetnju uz rijeku. Među prvim pacijentima na kojima je testirana Jamesova terapija (2004.) bila je 22-godišnja Sharon Belvin koja je imala maligni melanom IV. stupnja, s metastazama veličine šake na jetrima i plućima. Drugim riječima - bila je osuđena na smrt kroz šest mjeseci. Ovaj video prikazuje susret Jamesa i Sharon. Iz videa je jasno zašto James, kao i mnogi koji pogledaju snimku, plače. (Jeste li na snimci "ubrali" kako se zove Sharonin sin?)

Izliječiti, a ne zaliječiti

James Allison je napravio prvi lijek koji može izliječiti rak. Kako drugačije, ako ne ozdravljenjem, nazvati stanje osobe koja je imala metastaze u jetri, plućima i limfnim čvorovima, a koja je 15 godina kasnije živa i bez ikakvih znakova bolesti? Bez primarnog je tumora, a na mjestima metastaza danas je: 1. zdravo tkivo jetre koje uredno metabolizira čašicu traminca poslije ručka, odnosno 2. zdrava pluća koja osiguravaju potreban kisik tijekom vožnje bicikla ili igranja nogometa. Jim Allison otkrio je lijek za rak, iako ga nije tražio. Otkrio je lijek koji djeluje godinama nakon prestanka njegovog uzimanja. Lijek koji uopće ne djeluje na rak nego na drugi organ - što je kao da vam doktor za lom palčane kosti (fractura radii loco typico) stavi tzv. Šancov ovratnik. Ako ne vjerujete da je moguće liječiti rak, a ne ciljati ga, nastavite čitati.

Rak - besmrtni dio nas koji se stalno mijenja

Rak (zloćudni tumor) je po više osnova posebna bolest. Čovjeka izgrađuje oko 10.000.000.000.000 (10¹³) stanica, a dovoljno je da samo jedna bude izdajnička (zloćudna) pa da nam je "glava u torbi" jer imamo rak. Možda zvuči čudno, ali rak čine naše stanice, tj. rak smo mi. Osim toga, zloćudni tumor je živ. Suprotno našim ostalim stanicama, stanice raka su besmrtne i množe se bez kontrole te bolje koriste dostupnu energiju. Ali najpogubnije je njihovo seljenje, odnosno - kada stanicama raka dosadi boravak na jednom mjestu, one se jednostavno odsele (metastaziraju).

Na primjer, otiđe iz crijeva, gdje je kakica, u jetru, gdje stiže riba s gradela. Kao ni jedna druga bolest, rak se stalno mijenja. Ta promjena je toliko brza da rak nije isti čak ni u svim svojim dijelovima.

Pažljivim analizama vide se razlike (mutacije) između središnjeg dijela zloćudnog tumora i tumorskog tkiva koje je 1 cm dalje. Što bi se reklo, "ne zna liva što radi desna". Takva priroda raka znači da bi se i lijek, ako rak hoćemo trajno uništiti, morao mijenjati i moći djelovati na novonastajuće varijante raka. Nećete vjerovati, James je napravio baš takav lijek, koji može djelovati i na nove varijante tumora kao i na varijante koje još nisu nastale!

Od prvog do zadnjeg

Ali hajdemo redom s pričom o liječenju raka. Prvi opisi zloćudnih tumora stari su 5000 godina, a nađeni su u papirusu Edwina Smitha. Papirus opisuje tumore dojke koji su liječeni kirurški (čak postoji grafika koja prikazuje pacijenticu nakon odstranjenja dojke). Paragraf o raku papirus zaključuje: "Lijek ne postoji." Do prije stotinjak godina kirurški je nož bio jedina nada oboljelima od raka, sve dok 1896. Wilhelm Conrad Roentgen nije otkrio X-zrake (danas poznate kao rendgenske zrake). Tada su X-zrake u malim dozama uspješno korištene za liječenje raka kože, a kasnije i drugih tumora. Opisali smo kiruršku terapiju i radioterapiju, a za otkriće kemoterapije trebalo je čekati do pred kraj 2. svjetskog rata. Potkraj 1943. godine, nekoliko mjeseci nakon kapitulacije Italije, savezničke su se snage gomilale u Bariju, gdje su trebale biti sigurne od njemačkih napada i od kuda su trebale krenuti u ofenzivu prema sjeveru Italije.

Usprkos tome, 2. prosinca 1943. njemački su avioni bombardirali luku Bari i potopili većinu brodova. Pogođeni su brodovi eksplodirali i palili susjedne brodove. Tko je mogao, bježao je na kopno, a mornari s udaljenih brodova skakali su u more. Luka je postala pakao koji je mirisao na češnjak. Mornari koji su se spasili skokom u more, iako nisu bili ozlijeđeni bombardiranjem, počeli su umirati nakon dva-tri dana. Njihovo je umiranje, zahvaljujući karakterističnom mirisu na češnjak, povezano s bojnim otrovom iperitom. Doktori su shvatili da je iperit mornarima uništio leukocite i da zbog toga umiru. Potom su na miševima testirali može li (malo promijenjen) iperit uništiti leukocite u limfomu, zloćudnoj bolesti s velikim brojem leukocita. Miševi tretirani iperitom živjeli su četiri puta dulje od neliječenih miševa. Tri godine kasnije, isti taj lijek testiran je na 160 pacijenata kojima je početno bilo puno bolje, no bolest se uskoro opet vratila. Prolazno poboljšanje je odlika i današnjih kemoterapija, a ne samo prve, temeljene na iperitu.

Opisani terapijski trijas - operiranje, zračenje, kemoterapija - koji pomaže samo prolazno neki pacijenti, vjerojatno s dobrim razlogom, zovu "reži, pali, truj". Stoga je bilo vrijeme za terapiju s manje nuspojava i terapiju koja bolesnika ozdravlja kao nakon upale grla, tj. došlo je vrijeme za imunoterapiju.

Prvu specifičnu imunoterapiju napravio je James P. Allison manipulirajući proteinom CTLA-4, a 2018. godine je za to otkriće, zajedno s Tasukuom Honjom, dobio Nobelovu nagradu.

Ne čitajte dalje

Donji paragraf može biti dosadan onima koji nisu znanstvenici pa je bolje da ga preskoče.          

Iako nekima dosadan, onima kojima je znanost "kruh svagdašnji" dolazi najzanimljiviji dio priče. Molekulu CTLA-4 otkrio je P. Golstein 1987. godine analizirajući molekule koje se nalaze na aktiviranim limfocitima (ključnim imunološkim stanicama). Zbog toga što je prisutan na aktiviranim limfocitima mislilo se da CTLA-4 aktivira limfocite. Kako bi se to potvrdilo bilo je potrebno blokirati njegovo djelovanje i promatrati što će se dogoditi, tj. provjeriti hoće li blokada CTLA-4 ugasiti aktivnost limfocita. Taj je pokus prvi učinio J. Bluestone 1994. godine (a Allison ponovio godinu kasnije).

Bluestone je razvio protutijelo koje je blokiralo CTLA-4 te je suprotno očekivanju uočio da nakon blokade limfociti postaju aktivniji. To je značilo da CTLA-4 vjerojatno koči limfocite u njihovom djelovanju?! No i dalje je postojala mogućnost da se vezanjem protutijela za CTLA-4 sama molekula CTLA-4 aktivira, umjesto da je protutijelo (kako je uobičajeno) blokira. Konačno razrješenje te aktivacijsko-inhibicijske dvojbe nastalo je proizvodnjom miševa bez molekule CTLA-4 (tzv. CTLA-4 knock-out miševi). Budući da su ti miševi razvili autoimunost (zbog pretjerane aktivacije limfocita) bilo je posve očito da CTLA-4 koči pretjeranu aktivaciju limfocita. Iako znanstvenici najčešće proučavaju kako se biološki sustavi aktiviraju, potpuno je jasno da mora postojati mogućnost kontroliranja svih aktivacija u našem tijelu. Na primjer, kada se porežemo pri guljenju krumpira, aktivira se zgrušavanje krvi na mjestu posjekotine, koje bi, da nije kontrole, zgrušalo cijelu našu krv. Slično je s leukocitima, aktiviraju se pri upali grla, ali ih nešto po završetku infekcije mora vratiti u normalu, a to je, sada već pogađate, molekula CTLA-4, kao i slične molekule.

Čitanje je opet postalo sigurno

Jim Allison je prvi pretpostavio da imunološke stanice tumoru ne čine štetu jer ih je tumor, koji proizvodi puno CTLA-4, blokirao. U to vrijeme svi su pretpostavljali da imunološke stanice tumor ne napadaju jer ga smatraju svojim tkivom, jednako kao oko ili gušteraču. U jesen 1994. došlo je vrijeme da Allison utvrdi može li blokirajući CTLA-4 potaknuti imunološke stanice na borbu protiv tumora. Za provjeru te pretpostavke zadužio je Danu Leacha, novopridošlicu u laboratorij. Dana je miševima koji su imali tumore davao protutijela koja blokiraju molekulu CTLA-4 i mjerio promjenu veličine tumora u danima koji su slijedili. Kada je vidio prve rezultate, Allison se šokirao jer nakon terapije tumorima nije bilo ni traga. Ne vjerujući tim rezultatima, Allison je sam ponovio pokus. Rezultati su bili isti kao i prvi put - bili su fantastični. Allison je sve godine bio u pravu: imunološke su stanice u tumoru zakočene te, ako im se kočnice otpuste, mogu uništiti tumor. Ubrzo je malo izmijenjeno, ali suštinski isto protutijelo korišteno kao lijek u testiranjima na ljudima gdje je pokazalo jednaku učinkovitost (ali samo kod četvrtine pacijenata). Ovo je prvi lijek ikad koji može izliječiti  zloćudni tumor, čak i ako je metastazirao. Iako u priči ima još detalja, čini mi se da sam najzanimljivije kazao pa ovdje završavam. Dolje nižem još nekoliko činjenica.

Upit

Godine 2015. imunoterapijom je liječen i 91-godišnji bivši američki predsjednik Jimmy Carter, koji je imao uznapredovalu fazu tumorske bolesti s brojnim metastazama, uključujući i metastaze u mozgu. Kako mu je terapija djelovala, provjerite na Wikipediji - upišite Jimmy Carter i pogledajte koliko je živio poslije imunoterapije.

Pojašnjenja gornjih tvrdnji:

1. Jim Allison nije tražio lijek za rak, nego je proučavao kako radi imunološki sustav. Pouka: Treba financirati temeljna istraživanja jer su vrlo teška, ali upravo ona struku guraju naprijed (a njihova je primjena uglavnom intuitivna).

2. Allisonova terapija nije usmjerena na rak, nego na drugi organ, tj. imunološki sustav. Imunoterapija djeluje na imunološke stanice (ne tumorske) koje potom uništavaju rak.

3. Lijek se mijenja kao i rak. Kada se tumor promijeni, na njegov novi oblik djeluju (imunoterapijom potaknute) imunološke stanice specifične za taj novi oblik tumora.

4. Terapija djeluje i nakon prestanka primjene lijeka. Jednom aktivirane imunološke stanice pamte tumor i godinama patroliraju našim tijelom u potrazi za novonastalim tumorskim stanicama.

5. Imunoterapija ne rješava sve oblike tumora, nego djeluje kod oko 25% pacijenata, pa se intenzivno traže rješenja za otporne tumore.

I da, u ovoj kolumni još nisam spomenuo svoju baku. Ona je umrla od raka, a Jamesova bi je terapija možda bila spasila. Da je tada postojala, ta bi nam terapija omogućila mnoga druženja, koja su nam, danas znam, bila suštinska.

ZANIMLJIVOSTI:

Zanimljivost s više zaključaka: The New York Times je izračunao da se Allisonovo otkriće, s obzirom na radove koje je citirao, temelji na radu 7000 drugih znanstvenika, provedenom u 5700 institucija. Iz toga proizlazi sljedeće:

i. čovjek je vrlo komplicirano biće čije je biološke tajne teško dokučiti,

ii. jasnije je zašto se lijekovi sporo razvijaju, i

iii. znanost mora biti internacionalna jer samo zbirnim doprinosom mnogih znanstvenika otkrivaju se velike stvari. Baš kao u pjesmi "Slap" Dobriše Cesarića: "…taj san u slapu da bi mog'o sjati

i moja kaplja pomaže ga tkati."

Zanimljivost s više brojki: Trenutno se kroz 3042 kliničke studije koje se provode na 500.000 ljudi testira 940 novih imunoterapijskih lijekova. Više od 1064 imunoterapijska lijeka su u fazi laboratorijskih testiranja. To jest - ajme si ga raku!

Treća zanimljivost: Protutijelo anti-CTLA-4 koje je korišteno za liječenje miševa proizveo je doktorand Max Krummel, za što su mu trebale četiri godine (toga bismo se trebali sjetiti kada nam pokusi ne idu od prve).

Četvrta zanimljivost, da se ne gnjavite provjeravajući: Jimmy Carter je još uvijek  živ, a Sharonin sin zove se James.

Do sljedeće prilike upućujem vam, za ovu kolumnu prikladan, splitski pozdrav: Zdravi i veseli bili.

*Stavovi izneseni u kolumnama i komentarima osobni su stavovi autora i ne odražavaju nužno stav redakcije portala Index.hr. Navedeni stavovi ne odražavaju ni stav bilo koje ustanove, subjekta ili objekta s kojima je povezan autor.

**** Doktor medicine Janoš Terzić redoviti je profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu u Splitu. Radio je na University of Connecticut Health Center i University of California San Diego, a usavršavao se na institutima Max Planck u Göttingenu i Tübingenu te na Ludwigovom institutu u Uppsali i na Imperial Collegeu u Londonu. Objavio je 42 znanstvena rada koji su u WoS-u citirani preko 3 900 puta. Dobitnik je više domaćih nagrada te nekoliko EMBO-ovih i jedne Fulbrightove stipendije. Bavio se genetskim istraživanjima i proučavanjima unutarstaničnog signaliziranja, a danas istražuje razvoj raka mokraćnog mjehura i jetre.

Želite li momentalno primiti obavijest o svakoj objavljenoj kolumni naših vrhunskih znanstvenika, instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: Index Lab.

Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.